有多种原因可能导致PAH，而部分患者有家族聚集的特点。Dresdale在1952年第一次报道了一个PPH家系。1984年Loyd等人报道了家族性PAH患者在遗传方面具有不完全外显的特征，并且表现出女性突变携带者出现临床症状的趋势。在1997年，Nichols和Morse通过连锁分析方法将导致家族性PAH患者发病的基因突变定位在2号染色体。随后，骨形成蛋白受体Ⅱ（BMPR2）基因突变被进一步确认为导致部分PAH患者发病的重要原因。根据文献报道，有58%～74%的家族性PAH患者携带有BMPR2基因突变，而在IPAH患者中则有3.5%～40%患者合并有BMPR2基因突变。我国荆志成等人在2004年报道了我国首个PAH家系，并确诊该家系患者存在BMPR2基因突变。2011年，荆志成等人进行的研究显示，在15例家族性PAH和290例IPAH患者中，携带BMPR2基因突变的比例分别为53.3%和14.5%。

此外，在PAH患者中还发现有ALK1和ENG基因突变，但相对罕见。这两种基因现已明确主要导致遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）。还有一些病例报道发现IPAH患者存在SMAD8和CAV1基因突变。2013年，在PAH患者中又发现一个编码钾离子通道亚家族K的新基因突变KCNK3。进一步的电生理研究发现，KCNK3缺失突变会导致钾通道电流下降，这一点可被药物干预所逆转。这个研究也首次提出PAH可能是另一种潜在的离子通道病。

在对患者临床特点，心功能，血流动力学特点及预后情况进行分析比较发现，携带BMPR2基因突变患者发病年龄比不携带突变患者要早10岁，而且血流动力学受损程度更严重。此外，预后研究发现男性IPAH患者预后差于女性患者，这一点在携带有BMPR2基因突变的HPAH患者中尤其明显。此特点在我国HPAH人群中也得到确认。和携带BMPR2突变的HPAH患者相比，携带ALK1基因突变患者发病年龄更早。尽管血流动力学受损程度低于携带BMPR2基因突变患者，但携带有ACVRL1基因突变的患者生存时间更短，这提示病情进展速度更快。

PAH是结缔组织病常见并发症之一，也是导致结缔组织病患者病情进展甚至死亡的常见原因。在近期西方国家PAH注册登记研究中，CTD-PAH占WHO第一大类PAH患者的15.3%～25.3%，是仅次于IPAH的第二常见原因。在CTD-PAH患者中，系统性硬化症（SSc）是最常见的合并PAH的疾病，约占所有患者的70%，其他常合并PAH的结缔组织病包括系统性红斑狼疮（SLE）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥综合征（pSS）和类风湿关节炎（RA）等。

通过使用右心导管方法确诊PAH的研究发现，SSc患者中合并PAH的比例约为7.8%～12%。尽管应用类似的结缔组织病和PAH治疗策略，但SSc合并PAH患者的预后要差于其他类型的CTD-PAH，甚至差于IPAH患者。现有研究显示，SSc合并PAH患者的3年生存率仅为60%。

SLE患者中合并PAH的发生率尚不明确，但可能低于SSc。根据国外文献报道，约有0.5%～14%的SLE患者合并PAH。结果的差异取决于人群差异以及诊断PAH方法及标准的差异。在最近报道的一项大规模研究显示，SLE患者中通过超声心动图诊断为PAH的比例为4.2%。而在我国，综合北京协和医院，南京鼓楼医院和广东省人民医院在近年报道的三组CTD-PAH病例资料显示，在上述三家医院住院的5359例结缔组织病患者中有271例（5.1%）通过超声心动图诊断为PAH。其中112例（41.2%）原发病为SLE，而仅37例（13.6%）原发病为SSc。不过临床中最容易累及PAH的结缔组织病为SSc，在176例患者中，有21%合并PAH；而在2447例SLE患者中，仅有4.6%合并PAH。上述研究结果有一个共同的问题，就是通过超声心动图诊断PAH，而非“金标准”右心导管，这可能导致患病率被高估。

在英国CTD-PAH注册登记研究和美国REVEAL研究中，SLE相关PAH在CTDPAH人群中所占比例分别为8%和17%。然而，由于黄种人SLE发病率远高于高加索白种人，而SSc发病率则明显低于白种人，因此东亚地区最常合并PAH的结缔组织病是SLE，而非SSc。近期，我国组织的多中心PAH注册登记研究和韩国注册登记研究显示都证实了这一点，两国SLE相关PAH在整体CTD-PAH人群中所占比例分别为51.1%和35.3%，均高于SSc相关PAH所占比例（分别为8.9%和28.3%）。SLE相关PAH患者绝大多数是女性（约占90%），年轻（平均诊断年龄33岁），常存在雷诺现象。相比SSc-PAH患者，SLE-PAH预后相对较好，文献报道的1年和3年生存率分别为78%～94%和74%。

MCTD是一种和抗U1RNP抗体相关的独立结缔组织病，在疾病发展过程中也常合并PAH。最近，来自挪威的一项国家范围的多中心注册登记研究显示MCTD患者合并PAH的比例为3.4%。由于部分患者可能对免疫抑制治疗有效，MCTD合并PAH患者的预后似乎也好于SSc-PAH。有限的资料显示，MCTD合并PAH患者的3年生存率为63%。

尽管pSS是一种相当常见的自身免疫性疾病，但合并PAH患者则相对罕见。近期一项研究报道了28例pSS合并PAH患者的临床特点和预后情况，结果显示pSS合并PAH患者绝大多数是女性，诊断PAH的平均年龄为50岁。标准的PAH治疗对这类患者有效，3年的生存率仅为66%。

RA是一种常见的结缔组织病，但合并PAH的情况也比较罕见。目前关于RA相关PAH的临床研究资料有限，但合并PAH会进一步降低RA患者的生活质量并显著恶化预后，现有报道3年的生存率约为66%。

PAH是先心病的常见并发症，尤其在存在左向右分流的患者中。肺血管长期暴露在高血流量和压力的情况下会导致血管重构和功能减低。这种病理改变会导致肺血管阻力增高，并最终导致心内分流的逆转而发展为艾森门格综合征。在儿童PAH患者中，最常见的类型是IPAH和CHD-PAH。由于相对健全完善的医疗体系，绝大多数西方发达国家的先心病儿童在疾病早期得到矫治，因此发展为艾森门格综合征的患者比较少见。然而，对于发展中国家，由于缺乏早期诊断和治疗，有相当一部分患者最终发展为艾森门格综合征。因此可以预见，在发展中国家CHD-PAH的患病率要远高于发达国家。

目前认为，每1000个新生儿中，有6～10个存在先心病。而在所有先心病人群中，约有5%～10%存在PAH，而在那些未修补的先心病患者中PAH发生率更高，可达到30%。随着过去几十年在先心病诊断，评估和治疗领域取得的长足进步，先天性心脏病的人口统计学特点也发生了明显变化，最主要体现在成人先心病患者数量的显著增加。根据估测，目前欧洲和美国均有超过一百万的成人先心病患者，而这部分人群都有发生PAH的风险。

在美国REVEAL注册登记研究和法国国家PAH注册研究中，CHD-PAH均是第二常见的相关因素所致PAH，仅次于CTD-PAH。在荷兰开展的CONCOR注册登记研究中，诊断的5970例先心病患者中4.2%合并有PAH。此外，该研究也提供了不同类型心脏缺损合并PAH的信息。动脉导管未闭患者中3%合并PAH，房间隔缺损患者有7%～8%存在PAH，室间隔缺损患者中则有11%合并PAH，房室间隔通道患者则有41%合并PAH，而主肺动脉窗患者则几乎100%存在PAH。

PAH是先心病患者预后不佳的独立危险因素。加拿大一项针对成人先心病人群的大型回顾性研究结果显示，经过长达23年的随访观察，合并PH的成人先心病患者全因死亡率是无PH先心病患者的2倍以上。在荷兰的CONCOR国家成人先心病注册登记研究中，PH是患者死亡的最重要危险因素之一，会使得全因死亡、心衰、猝死和血管原因死亡风险增加4倍以上。艾森门格综合征患者的中位生存时间较健康人群减少约20年。近期英国学者公布的一项研究显示，服用PAH靶向药物的艾森门格综合征患者死亡率显著低于未接受药物治疗的患者。但最近来自意大利的另一项回顾性研究显示，目前先心病的四种类型中，长期预后最好的是左向右分流型先心病和艾森门格综合征，而心脏缺损矫正后患者预后则相对最差。

HIV感染是已确立的可导致PAH的危险因素。相对IPAH在整体人群中的发病率，HIV感染患者发生PAH的风险可增加2500倍。在法国PAH注册登记研究中，HIV感染相关PAH患者站到整体PAH人群的7%，而美国REVEAL注册研究和欧洲COMPARE注册研究中HIV感染相关PAH所占比例相对较少，分别为2.0%和2.3%。在20世纪90年代，高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）尚未在临床中用于HIV感染治疗时进行的PAH注册登记研究显示，HIV感染患者发生PAH的患病率为0.75%；而在当前广泛应用HAART的情况下进行的一项前瞻性研究显示，在超过7500例HIV感染患者中PAH的患病率为0.46%。尽管HIV感染相关PAH的患病率在近些年无明显变化，但来自瑞士HIV感染人群研究的结果显示，HIV感染相关PAH的发病率由1995年内的0.21%降至2006年的0.03%。这种发病率的降低可能和HAART治疗效果的提高有关。

HIV感染相关PAH患者的临床症状、血流动力学指标和预后都与IPAH患者相似。合并PAH是HIV感染患者发生死亡的独立危险因素。最近的一项研究显示，HIV感染相关PAH患者的预后主要和患者CD4+淋巴细胞计数和心功能状态有关。

门静脉高压相关性PAH（POPH）是门静脉高压患者一个相对少见的肺血管并发症。现有研究发现，肝病严重程度和POPH患者的发生率及严重程度无明显相关。在西方国家近年发表的注册登记研究中，POPH患者占第一大类PAH人群的3.9%～10.4%。但整体肝病患者合并PAH的发病率目前尚不明确。在一项前瞻性血流动力学研究中显示，住院的门静脉高压患者中有2%合并PAH。拟行肝移植患者合并PAH的比例可能更高。来自欧洲和美国大型肝移植中心的研究结果显示，拟行肝移植患者合并PAH的比例高达5.3%～8.5%。

现有PAH靶向治疗对PoPH患者长期预后的影响尚不明确，因为绝大多数药物临床试验项目均将此类患者排除在入选范围外。然而，尽管同样接受PAH靶向治疗药物，但和IPAH患者相比，PoPH患者预后更差，全因住院率更高。在美国REVEAL注册登记研究中共入组174例PoPH患者，2年和5年的生存率分别为67%和40%；而同时期入组的IPAH患者的生存率则为85%和64%。

合并PAH会增加患者肝移植围术期死亡率，而且绝大多数中心将mPAP超过50mmHg作为肝移植的禁忌证之一。尽管通过药物治疗，部分患者的mPAP能下降至原位肝移植手术适应证范围内，但术后绝大多数患者的肺血管病变无法被完全逆转。

在1966至1968年间，随着食欲抑制剂阿米雷司引入瑞士、奥地利和德国市场，上述国家爆发了一次PAH流行。相比普通人群，接触阿米雷司患者发生PAH的危险增高20倍。在服用阿米雷司的患者中，有约0.2%的患者发生PAH，而且发生率和服用药物剂量有关。临床中也观察到，如果停药时间够早，部分患者PAH可逆转至正常。另一个食欲抑制剂芬氟拉明，在欧洲和北美导致PAH的情况也和阿米雷司类似。来自欧洲的一项纳入95例PAH的注册研究显示，只要有减肥药物服用史，会导致发生PAH风险增高6.3倍；而服用减肥药时间超过3个月，发生PAH的风险会增高23.8倍。同样的，来自北美的一项纳入579例PAH的研究也发现服用芬氟拉明和发生PAH强烈相关。在另一项纳入62例减肥药相关PAH患者的单中心研究中，经过10年随访，研究者发现芬氟拉明暴露史和患者出现气促症状的中位时间约为4年。近年来的大型PAH注册登记研究显示，减肥药相关PAH占整个PAH人群的2%～9.5%。由于患病人群基线特征，血流动力学受损程度和治疗策略和IPAH患者基本一致，减肥药相关PAH患者的生存率和IPAH患者也相近似。

是一种双重Src/Abl激酶拮抗剂，用于治疗慢性髓系白血病，近年被证实也可导致PAH发病。来自法国的一项研究显示2006年至2010年间，在总共2900例服用达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者中，总共发现13例发生PAH（0.45%）。启用达沙替尼到诊断PAH的中位时间为34个月。诊断时，绝大多数患者已经有了严重的临床症状，心功能和血流动力学指标明显受损。在停用达沙替尼后，可以观察到患者临床症状和心功能的改善。事实上，大多数患者无法在血流动力学层面彻底恢复正常，2例患者在随访过程中因右心衰竭而死亡。在该研究中，未发现明显的PAH发病预测因素，其中包括临床并发症以及BMPR2基因突变等。有趣的是，该研究中发现的所有PAH患者在应用达沙替尼之前都曾接受伊马替尼治疗，而且其中6例患者在停用达沙替尼后应用尼罗替尼治疗均未出现PAH复发。

安非他明，苯丁胺和马吲哚导致PAH的报道相对较少，但目前也认为是发生PAH的潜在危险因素。近期，有多项研究提出干扰素有潜在的诱发内皮功能受损的作用，临床中也有病例报道发现干扰素治疗患者发生PAH。其他可能导致PAH的危险因素包括，减少鼻充血药物，如苯丙醇胺；膳食添加剂-左旋色氨酸；选择性5羟色胺再摄取抑制剂，pergolide或其他能作用于5羟色胺2B受体的药物。有趣的是，服用这些药物的患者中仅有罕见病例发生PAH，这提示可能存在个体的易感性。需要更进一步的研究来证实上述这些药物是否具有诱发PAH的风险。

血吸虫病是世界范围内流行范围最广的慢性感染性疾病之一，也是世界第三大寄生虫性疾病。血吸虫病在全球范围的主要流行区域包括非洲，中国，东南亚和拉丁美洲部分国家，尤其是巴西。目前认为，感染肝脾血吸虫病的患者有约5%会合并PAH，这提示血吸虫病相关PAH可能是世界范围内最为流行的PAH类型。在巴西，目前诊断的所有类型PH患者中有约30%与血吸虫病感染相关。

血吸虫病相关PAH患者的临床表现和IPAH患者类似，但起病时间相对更久。近期的研究显示，血吸虫病相关PAH患者的预后似乎好于IPAH患者，表现为3年生存率明显高于IPAH患者。

肺静脉闭塞病是一类非常罕见类型的PH，病理特征表现为因细胞增生，原位血栓形成和纤维组织所致的广泛而弥漫的小肺静脉闭塞。PVOD和IPAH患者有类似的临床表现，遗传背景和血流动力学特点。因此，PVOD在临床中极易被误诊为IPAH。目前认为初诊IPAH患者中有约5%～10%实际为PVOD患者。PVOD发病人群年龄范围很宽，男女发病比例相似。在整体人群中，PVOD每年估计的发病率为0.1～0.4/百万人口。然而，这个数据可能被严重低估，因为很多PVOD患者都被误诊为其他疾病。

PVOD患者应用肺动脉扩张药物的治疗效果远低于其他类型PAH患者，甚至有很高发生严重肺水肿的风险。因此，PVOD患者预后也明显差于IPAH患者。在最近一项纳入24例经组织学确诊为PVOD患者的研究显示，从出现临床症状到死亡的平均时间为24.4± 22.2个月，明显低于同期诊断的IPAH患者。因此，早期诊断，尽早进行肺移植是目前提高PVOD患者生存率的关键。