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病例7 恶心呕吐3天，头晕头痛2天，意识欠清2小时
【病例资料】
患者，女性，35岁，公司职员。因“恶心呕吐3天，头晕头痛2天，意识欠清2小时”，于2011年10月2日收入于北京医院急诊科。
现病史：患者3天前有乏力、纳差、恶心，呕吐，2天前出现头晕、头痛。半天前出现右侧鼻出血，分泌物为咖啡色。2小时前因意识障碍、神志淡漠，不能行走，由120急救车送至北京医院。当时急救车上测BP 90/60mmHg，HR 120次/分，ECG窦性心动过速，指尖血糖：测不出（提示High）。
既往史：体健，曾行腹腔镜下单侧输卵管再通术。3月前起肌内注射数针人绝经期促性腺激素（HMG）和人绒毛膜促性腺激素（HCG），并服用地屈孕酮10mg一日2～3次，2个月余及泼尼松60mg/d共10天，用药前及用药期间未监测血糖。
家族史：其母有2型糖尿病。
入院查体：T 35.5℃，R 20次/分，SpO 2 96%。全身皮肤干燥，神志欠清，嗜睡状态，偶可对答，言语欠清。浅表淋巴结未触及肿大。心肺腹查体未见异常。双眼轻度外凸、对称，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，四肢肌力、肌张力正常，病理反射阴性。
辅助检查：血常规：WBC 31.19 × 10 9/L，N% 90.0%，RBC 5.62 × 10 12/L，HGB 169g/L，PLT 338 × 10 9/L；生化：GLU 54mmol/L（3.9～6.1mmol/L），BUN 14.62mmol/L（2.14～7.14mmol/L），CRE 93μmol/L（44～97μmol/L），UA 817μmol/L（155～428μmol/L），Ca 2.79mmol/L（2.20～2.64mmol/L），有效血浆渗透压360mOsm/L（280～310mOsm/L），糖化血红蛋白12.6% （< 6.2%），余肝功能、凝血象、心肌酶、淀粉酶和电解质基本正常。降钙素原：0.28ng/m（l提示局部感染），抗核抗体：1∶160（核仁型），G试验（1-3-β-D葡聚糖）、GM试验（真菌半乳甘露聚糖）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体、感染三项（丙肝抗体、梅毒抗体及艾滋病抗体）均阴性。尿常规：GLU≥55mmol/L，KET≥7.8mmol/L，SG 1.015，PH 6.0，WBC（−），RBC 3～4/Hp，PRO 0.3g/L。动脉血气：pH 6.98，PO 2 149mmHg，PCO 2 10mmHg，BE测不出。床旁胸片及腹部B超均正常。
【入院诊断】
1．意识障碍查因
2．糖尿病酮症酸中毒
【入院后病情演变】
入院后患者发热，体温最高38.8℃，先后予以莫西沙星、比阿培南静脉抗感染、补液、胰岛素持续静脉泵入、纠正酸中毒及泮托拉唑抑酸治疗。第2天出现右眼外凸明显伴右上眼睑红肿，眼科会诊为“右眶蜂窝织炎”。第4天血糖及酮症酸中毒纠正后，患者意识无好转，并出现左侧肢体偏瘫，头颅CT示“急性脑梗死，右大脑中动脉供血区”，加用阿司匹林及甘露醇降颅内压治疗。第6天患者神志由嗜睡转为浅昏迷，右眼肿胀外凸进一步加重，出现眼球固定伴球结膜条状坏死，右瞳孔对光反射消失，眼科诊为“右眶尖综合征”（见彩图7-1）。因病情危重，合并急性脑梗死，该患者由急诊科与神经内科共管，并请蒋景文教授会诊。
图7-1 右眼外突，眼睑红肿，球结膜充血、条状坏死
【蒋景文教授会诊】（2011年10月8日）
神经系统查体：浅昏迷，右侧眼球突出固定，右眼皮瘀紫，右侧瞳孔大直径约5mm，对光反射消失，左侧瞳孔直径正常，对光反射存在。右侧眼底未窥入，左侧眼底动脉看不清，仅见静脉。右侧肢体刺激后可见活动，左侧肢体无自主动作，左上肢坠落试验（+），左足呈外旋位，双侧病理反射可疑阳性。颈部强直，双侧Kernig征（+）。
定位诊断：右侧视神经，右侧动眼、滑车、展神经均受累，提示眶尖部病变。左侧肢体偏瘫，提示右侧大脑半球病变，脑膜刺激征阳性提示脑膜受累。
定性诊断：突发左侧肢体瘫痪，头部CT显示的右侧大脑中动脉分支区域的急性梗死。定性诊断为急性脑梗死，右侧大脑中动脉分支。要注意该患者脑梗死的病因很可能是颅内感染，感染性的血栓形成或者感染性动脉炎引起血管闭塞。患者有发热，右眼皮瘀紫，眼球突出固定，提示眼眶内感染。该患者有糖尿病酮症酸中毒及激素使用史，要高度警惕毛霉菌感染。
毛霉菌是条件致病菌，正常空气中也存在，该病菌嗜酸性，所以糖尿病酮症酸中毒患者有可能合并该菌感染。毛霉菌感染有两种常见类型，一种是全身型，主要是肺毛霉菌病，见于免疫功能低下患者；另一种类型是鼻眶脑型，见于糖尿病酸中毒患者，毛霉菌是一种亲血管真菌。鼻眶脑型先发生鼻腔或鼻窦感染，毛霉菌沿血管入侵眼眶，导致眶内感染，继而侵入颅内，因血管炎血管闭塞导致梗死或者出血。此患者临床表现非常符合鼻眶脑型毛霉菌感染。
建议：毛霉菌感染治疗要用两性霉素B，不治疗死亡率100%，早发现早治疗是关键，结合外科治疗能提高生存率。头部CT可见右侧大脑中动脉分支梗死合并出血，结合眼底表现，说明多处动脉受累闭塞，估计药物治疗效果不理想。建议完善头颅MRI及MRA检查。再请耳鼻喉科从鼻窦取组织，以10%氢氧化钾溶解，氢氧化钾只消化组织碎片，不消化菌丝，如找到菌丝即可确诊。患者病情危重，预后差。
【进一步诊治】
因神经科高度怀疑毛霉菌感染，急诊科于第7天调整治疗在静脉应用美罗培南及万古霉素基础上，加用两性霉素B脂质体，剂量逐日递增至200mg/d，期间反复留取患者血液、鼻腔分泌物及咽拭子做细菌、真菌涂片及培养，均未提示阳性发现。
发病后第7天（2011年10月9日）头颅MRI示：①右侧小脑及右侧大脑半球多发急性脑梗死，伴右侧额顶部局部渗血；②鼻窦炎（右上颌窦、双侧筛窦、蝶窦内黏膜增厚，部分窦房内见液平面）；③双侧乳突炎；④右侧眶内球后异常信号，右眼球突出变形，眼环增厚（图7-2）。第8天（2011年10月10日）头颅MRA示：①右侧颈内动脉未见显示，考虑闭塞可能；②右侧大脑中动脉狭窄，远端分支稀疏（图7-3）。
图7-2 2011年10月9日头颅MRI：（A、B）DWI显示右侧小脑及右侧大脑半球多发急性脑梗死；（C）T1WI显示右侧额顶部局部渗血；（D）T2WI及（E）T2WI压脂像显示鼻窦炎及双侧乳突炎，右侧眶内球后异常信号，右眼球突出变形，眼环增厚
图7-3 2011年10月10日头颅MRA：右侧颈内动脉未见显示，考虑闭塞可能；右侧大脑中动脉狭窄，远端分支稀疏
发病后第11天发现患者右上软腭有一深大溃疡，基底发黑，直径2cm×2cm（见彩图7-4）。此后患者神志有所好转，呼之可应，偶有言语，右眼球红肿外凸未再进一步加重，左眼球活动自如，未再出现鼻出血，但仍间断低热。鼻腔坏死组织活检病理回报：“病变组织中找到真菌菌丝，PAS及六胺银染色（+），符合毛霉菌”（见彩图7-5）。临床确诊为“糖尿病，酮症酸中毒合并鼻眼脑型毛霉菌病，急性多发脑梗死”。第36天患者家属因经济原因放弃治疗，至此两性霉素B共应用29天，累计总量达4.65g。此后患者持续高热，于发病后第50天（2011年11月21日）因全身衰竭死亡。
图7-4 右上软腭有一深大溃疡，基底发黑
图7-5 鼻腔组织活检：（鼻腔、软腭部）坏死组织中可见真菌菌丝（箭头），HE染色× 400
【最终诊断】
鼻眼脑型毛霉菌病（rhino-orbito-cerebral mucormycosis，ROCM）
【讨论】
鼻眼脑型毛霉菌病（ROCM）于1943年由Grogory首次报道，其致病菌为接合菌亚门-接合菌纲-毛霉目-毛霉科中的根霉属、毛霉属和犁头霉属的腐生或寄生真菌，也称为接合菌病。其孢子广泛存在于自然界的土壤、面包和水果中，1%～3%正常人的痰、粪便内也可发现，它是一种条件致病菌。毛霉菌病根据临床表现可分为鼻眶脑型、肺型、胃肠型、皮肤型、血源播散型及混合型。不同类型的毛霉菌病的临床表现及预后差别较大，皮肤型预后较好，播散型死亡率高达95%以上，鼻眶脑型一旦病变累及颅内，则死亡率接近100%。目前ROCM的总体生存率约50%，早期诊断加上强效的抗真菌治疗和外科手术，生存率可提高至85%。我院自1984年来共收治鼻眼脑型毛霉菌病4例，均死亡。
ROCM最常见于未控制的糖尿病患者，占70%～81%，尤其是酮症酸中毒者。酸性的血清可抑制转铁蛋白转运铁的能力，使血清中的游离铁增多，而铁离子正是毛霉菌生长所必需的，从而加快其繁殖。同时高血糖和血清pH降低，减弱了中性粒细胞对真菌菌丝的趋化性、黏附性和吞噬作用，也削弱了巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用。
毛霉菌有极强的亲血管性，病菌一旦在感染部位生长繁殖，可产生弹性蛋白酶，迅速侵犯周围血管（尤其是动脉），菌丝侵犯血管内皮并产生化脓性动脉炎，孢子可在动脉的弹力层增殖，使其从血管中膜剥离，导致血管炎、血栓、血管阻塞和组织梗死，所到之处迅速形成黑色坏死性病灶，即临床所见的黑色焦痂。血管栓塞进一步加重了组织的缺氧和酸中毒，也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散，形成恶性循环，并使得药物不能达到病变组织而导致治疗失败。
毛霉菌侵入人体的途径以呼吸道为首要，通过吸入毛霉菌的胞囊孢子从鼻部侵入，后蔓延至鼻窦，上颌窦和筛窦最易被累及，病变沿血栓的形成方向进行扩展，通过筛窦直接蔓延或通过血管累及眼眶，引起眼部症状，再由眶尖、眼动脉扩展到颈内动脉，产生颈内动脉血栓、海绵窦血栓并累及到颅内，或直接由筛板、蝶窦进入颅内。中枢神经系统受累部位以脑叶居多，其次为脑膜和基底节区，血管内血栓形成和菌丝的直接侵犯是造成脑组织的坏死的主要原因。
ROCM临床表现多样。一部分患者以眼部症状首诊于眼科，其特点为：眶周及面部疼痛伴局部肿胀压痛，随着局部皮肤出现缺血性坏死溃烂，呈紫黑色焦痂伴血性渗出物，呈“熊猫眼”外观；眶蜂窝织炎，眶尖综合征：表现为眼睑肿胀、眼球突出、上睑下垂、眼球运动受限、瞳孔扩大及视力障碍，随着病情进展重至视力丧失、眼球固定。病变的直接占位效应导致动眼神经麻痹和病菌毒素的浸润导致视神经增粗是引起视力下降和眼部症状的主要原因。鼻部症状不典型，可表现为鼻塞、鼻腔脓性分泌物、涕中带血、反复鼻出血，常易被误诊为慢性鼻炎、细菌性鼻窦炎而导致漏诊。颅脑受累表现为持续性头痛、意识障碍、脑膜炎体征、偏瘫和癫痫等。鼻窦炎合并面部、鼻腔、鼻中隔或上腭无痛性黑色焦痂形成是ROCM的特征性表现，但仅见于20%～40%的患者，且提示预后不佳。易感人群出现任何诸如发热、头痛、神志改变、眶周水肿、视力下降、眼球运动障碍、鼻腔或上腭黑色焦痂形成等表现，需考虑ROCM的可能。
毛霉菌培养不适合毛霉菌病的快速诊断。因环境中常有污染的毛霉菌，单独的阳性培养结果不足以证明毛霉菌感染，直接镜检往往较培养更有意义。本病的光镜下病理形态学特点为病变组织呈大片凝固性坏死，呈急性炎症过程，病变区域内可见大量菌丝，菌丝较粗大呈不规则形，无隔或稀疏分隔状，壁厚，直径5～60μm，常呈钝角或直角分支。菌丝亦可分布在小血管周围、侵犯血管壁或侵入血管内形成血栓，有时也分布在骨质周围的炎性结缔组织中引起骨质破坏，还可见到病变区的外周神经纤维变性坏死，很少有肉芽肿改变。可将受检组织用10%氢氧化钾溶液浸泡溶解或用荧光结合抗体处理后，直接镜检找到形态特征符合毛霉目菌丝特点的真菌是诊断毛霉菌病的金标准。通过各种染色（主要是苏木精-伊红染色（HE）、过碘酸-希夫染色（PAS）、环六亚甲基四胺银染色（GMS））可使真菌菌丝在病变组织中更显而易见，MUC5B免疫组织化学染色有助于鉴别毛霉菌和曲霉菌，前者阴性，后者菌丝和孢子呈阳性。
ROCM的影像学表现多样。CT可发现典型的鼻窦炎，表现为鼻窦黏膜和眼外直肌的增厚，鼻窦或颅内软组织密度影，窦壁或鼻中隔骨质破坏吸收，颅底骨质变薄，球后视神经炎，容易误诊为鼻窦或颅内占位。有时手术中显示鼻窦颅底受累程度可超过鼻窦病变在CT影像学上的表现，可能与ROCM累及邻近器官的途径主要是经过血管，而非骨壁的直接侵入，所以CT难以准确显示病变累及范围。MRI较CT可更清楚地显示眼眶及颅内病变，可表现为眼外肌增粗模糊，眼眶肌间隙异常信号影及颅内异常信号区，同时还能显示颈内动脉和海绵窦血栓，对手术清创范围的确定有帮助。80%的患者可用过MRI发现眼眶内脓肿形成，眼外肌及视神经增粗。MRA可显示与毛霉菌侵犯病变相平行的血管阻塞、动脉瘤和血栓形成。
目前ROCM的早期诊断仍有一定困难，主要由于其早期症状缺乏特异性，一部分患者常因眼部或鼻部症状首诊于眼科、耳鼻喉科，专科医师在治疗局部病变后常缺乏整体思考和进一步的病因探索，常延误治疗时机，导致死亡率较高。因此需要多科医师共同关注和认识这一疾病，结合临床表现、影像学、真菌检查及病理学检查进行综合判定。需要指出的是在糖尿病酮症酸中毒的恢复期，在血pH、阴离子间隙和电解质紊乱纠正后24～48小时内，意识障碍无明显改善需警惕颅内毛霉菌感染的可能。一旦毛霉菌感染的诊断确立，意识障碍的加重意味着感染已波及颅内或是出现重要血管的闭塞。
目前抗真菌药物中，两性霉素B为治疗毛霉菌感染的首选最有效药物，由于两性霉素B副作用大，尤其是肾毒性，因此只能从小剂量开始使用，并逐步增加剂量，这在一定程度上限制了本药的疗效。新型的两性霉素B脂质体，其肾毒性较两性霉素B有明显下降，长时间大剂量使用也较安全。目前推荐两性霉素B应用剂量为1～1.5mg/（kg•d），最大累积剂量为2.5～5g，两性霉素B脂质体应用剂量为3～5mg/（kg•d），一般平均疗程为6周。其他新型抗真菌药物的问世，如咪唑类药物泊沙康唑，棘球白素类药物卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等，对于广泛、恶性进展性及顽固的真菌感染有效，但缺乏相关临床研究。有研究指出从ROCM出现首发症状到给予两性霉素B治疗的滞后时间的长短和伴随的并发症是决定生存率的主要因素。未能早期诊断及治疗、眼睑或面部皮肤坏疽、双侧鼻窦受累、出现偏瘫、病变累及颅内、单用两性霉素B治疗均影响预后；若患者同时合并失明、眼肌麻痹、上腭坏死、意识障碍也提示预后不佳。因此当临床考虑到毛霉菌感染可能，不应待病原学检查确诊后方才用药，以免贻误治疗时机。在这种情况下，可以一方面积极进行诊断检查，另一方面在等待真菌检查结果的同时，在积极控制原发病的基础上，试用抗真菌药物且应早期足量应用。但主要由于病变部位常存在血管栓塞，全身用药难以在病变部位达到治疗浓度，单纯药物治疗效果有限，故常需联合外科清创手术。外科手术联合两性霉素B药物治疗比单用两性霉素B有更高的生存率。术中应彻底清除病变组织，最好是达到切除的组织边缘未再找到菌丝和孢子，这样手术范围常较大，颌面部手术常常导致毁容。而一旦病变累及颅内，则为晚期，失去手术机会。此外，积极治疗原发病，控制血糖，纠正酸中毒，改善机体抵抗力，可促进病变的清除。
（董敏 于会艳）
参考文献
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