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病例6 发热、头痛20天
【病例资料】
患者，男性，17岁。因“发热、头痛20天”于2003年1月16日收入院。
现病史：患者20天前无诱因出现咳嗽发热及头痛，当地医院按“感冒”治疗无效。1周后于当地县医院拍胸片诊断“肺结核”，予抗结核治疗无好转，头痛渐加重并出现恶心呕吐及盗汗。10天前于当地省医院做腰穿检查，测脑脊液压力600mmH 2O，墨汁染色发现新型隐球菌。经治疗（具体不详）头痛仍加重并出现复视，为进一步诊治收入北京医院神经内科。
既往史：有结核密切接触史，其姨母1个月前患“结核性脑膜炎”。
家族史：其姐3年前死于“结核性脑膜炎”。
入院查体：T 37.2℃，脉搏、呼吸及血压正常。体型消瘦，神志清楚，表情淡漠，右眼结膜充血。双眼视力粗测正常，双眼外展受限，双眼向下注视时有复视，双眼底视乳头水肿、边界不清，余脑神经（−）。四肢肌力、肌张力正常，膝反射右侧低于左侧，双侧病理征（−）。深浅感觉及共济运动正常。颈项强直，Kernig征（+），Brudzinski征（+）。
辅助检查：2003年1月17日腰穿：脑脊液无色透明，压力> 350mmH 2O，WBC 280/mm 3，单核60%，多核40%，RBC 10/mm 3，蛋白500mg/L（150～450mg/L），糖2.4mmol/L（2.5～4.5mmol/L）（同步血糖6.6mmol/L），氯化物107mmol/L（120～132mmol/L）。抗酸染色（−），墨汁染色未找到隐球菌。
【入院诊断】
1．结核性脑膜炎？
2．隐球菌性脑膜炎不除外
【蒋景文教授初次查房】（2003年1月20日）
病史特点：①少年男性，亚急性起病；②主要表现头痛发热、恶心呕吐及脑膜刺激征；无脑实质受累体征，双侧外展受限可能与颅压升高有关；③脑脊液压力升高，白细胞数中度增多、以单个核为主，糖及氯化物降低，抗酸染色（−），墨汁染色阴性，但于外院曾查到隐球菌；④有结核密切接触史，并曾可疑有肺结核。
定位诊断：脑膜及脑脊液循环系统。
定性诊断：
1．结核性脑膜炎 有结核密切接触史及全身中毒症状，并可疑有肺结核，结合脑脊液特点首先考虑结核性脑膜炎。
2．隐球菌性脑膜炎 临床及脑脊液特点与结核性脑脊髓膜炎相似，外院曾查出过隐球菌，高度怀疑结核性脑脊髓膜炎合并隐球菌性脑膜炎。可能由于肺结核抵抗力低下而合并隐球菌脑膜炎；或隐球菌脑膜炎使血脑屏障受损而使结核菌更易进入血脑屏障合并发生结核性脑膜炎。我曾见过一例脑囊虫病合并发生结核性脑膜炎，经荷兰猪接种证实。此次虽墨汁染色阴性亦不能排除隐球菌性脑膜炎。
下一步处理：①重复腰穿，反复墨汁染色及真菌培养查找隐球菌；②抗隐球菌治疗现主张两性霉素B与氟胞嘧啶合用，但后者目前无药，治疗先以两性霉素B从小剂量开始静脉用药，必要时再考虑鞘内给药；③继续抗结核及脱水治疗。
【进一步诊治】
2003年1月20日开始给予两性霉素B静滴并逐渐加量，同时继续抗结核治疗。血结核抗体弱阳性，感染三项（HCV-AB、HIV-AB、TPAB）均阴性。胸片示左肺野内可见多发点状密度增高影，以左上肺为著，考虑结核可能。1月21日脑脊液真菌培养回报新型隐球菌。
1月22日患者出现烦躁、嗜睡，查体右眼睑下垂、右眼球固定、瞳孔散大5mm、光反应消失，左眼外展差，瞳孔4mm、光反应存在，左鼻唇沟浅，左上肢肌力4级，意识障碍逐渐加重至昏睡。一度怀疑脑疝。急做头颅CT示右侧丘脑类圆形略低密度灶，双侧豆状核区可疑小片状略低密度灶；脑沟裂池及诸脑室形态、密度未见明显异常；中线结构居中（图6-1）。神外会诊阅片后暂无特殊处理。1月27日开始体温持续升至38℃以上，查体发现双眼视力下降，右眼手动，左眼光感。
图6-1 头颅CT：右侧丘脑类圆形低密度灶，双侧豆状核区可见多发点状低密度灶，边界清楚
1月29日复查腰穿：脑脊液压力仍> 350mmH 2O，WBC 65/mm 3，单核78%，多核22%，抗酸染色（−），墨汁染色找到大量隐球菌。
【蒋景文教授再次查房】（2003年1月31日）
①患者两性霉素B已加量至30mg/d，临床无明显好转，考虑可能与两性霉素B透过血脑屏障差、达不到有效治疗浓度有关。②双眼视力下降与持续颅压过高有关。③头颅CT所示右侧丘脑类圆形及双侧豆状核区小片状略低密度灶，考虑可能为隐球菌性肉芽肿。
下一步处理：①鞘内注射两性霉素B，先从小剂量0.1mg开始，一定要在脑脊液反复稀释下缓慢注入，并密切注意鞘内注射后的不良反应；②继续静脉应用两性霉素B；③反复腰穿放脑脊液，降低颅内压。
【治疗】
自2003年1月31日开始每周2次鞘内注射两性霉素B，前2次剂量分别为0.1mg和0.5mg，两次鞘内注射后患者体温明显下降，意识状态逐渐转清，但查体发现双目失明。第3次鞘内注射0.75mg后，患者出现右下肢一过性肌力下降至3 +级，1天后逐渐恢复正常。第4次剂量增加至1mg，数小时后患者突发意识不清，予甘露醇脱水后意识转清，查体发现双下肢肌力减退，右下肢2级，左下肢4级。遂停止鞘内注射，继续静脉用两性霉素B 25mg/d。其间数次腰穿，压力均高于350mmH 2O，白细胞逐渐降至22/mm 3，单核为主，隐球菌数量明显减少。
2003年2月21日患者出院。1个月后脑脊液结核菌培养回报阳性。
【随访】
出院后于当地继续抗隐球菌及抗结核药物治疗。出院后半年随访，双下肢无力逐渐恢复，头痛减轻，但双目失明无改善。曾复查腰穿脑脊液压力280mmH 2O，镜下仅可见1～2个隐球菌，余常规生化基本正常。
【最终诊断】
1．新型隐球菌性脑膜炎（cryptococcus neoformans meningitis）
2．结核性脑膜炎（tuberculous meningitis）
【讨论】
隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染。新型隐球菌是一种带荚膜的酵母样真菌，它既是细胞外也是细胞内的一种致病菌，入侵后可在酸性的巨噬细胞吞噬溶酶体中生存和复制，其荚膜具有抗吞噬及抑制细胞和体液免疫反应的作用。常在宿主免疫力低下、尤其是特殊的T细胞免疫缺陷时致病。隐球菌性脑膜炎是AIDS患者常见的机会性感染。在南非的部分HIV高流行区，隐球菌性脑膜炎超过结核及细菌性脑膜炎，已成为社区获得性脑膜炎的首位病因。隐球菌性脑膜炎也可见于其他免疫缺陷性疾病及慢性衰竭性疾病，如恶性淋巴瘤、结节病、结核病、糖尿病、慢性脏器功能衰竭、皮质激素及免疫抑制治疗等。此外还可见于免疫能力看似正常的个体。
本例患者HIV阴性，无其他免疫缺陷性疾病及免疫抑制治疗史，其隐球菌感染可能与合并结核感染导致的全身慢性消耗有关；病重阶段脑脊液见大量隐球菌，予鞘内注射抗真菌药物后临床明显好转，考虑本例的脑膜炎以隐球菌感染为主。2个月后脑脊液培养证实本例并存结核性脑膜炎，早期同时进行的抗结核和抗真菌治疗使病情得到控制。由于结核性脑脊髓膜炎抗酸染色的阳性率低（仅10%）、培养的周期太长对早期诊断意义不大，而未治疗或延迟治疗的患者预后不良甚至4～8周内死亡，许多可疑的结核性脑脊髓膜炎是在缺乏微生物学确诊的基础上开始治疗的。此时结核密切接触史及颅外结核病灶对早期的临床诊断具有重要意义。
新型隐球菌性脑膜炎的临床表现、脑脊液特征及影像表现与机体的免疫状态有关。①在HIV阴性的患者中：起病通常为亚急性或慢性；数周内出现头痛、发热、精神改变、脑膜刺激征、视乳头水肿、脑神经麻痹及意识水平下降；典型脑脊液可见白细胞增多以淋巴为主，蛋白升高、糖降低，墨汁染色的阳性率仅有30%～50%；影像上更容易出现可强化的肉芽肿及脑膜的增强。②在HIV阳性患者中：起病倾向于更加急性；由于细胞免疫反应的缺陷，脑脊液白细胞仅轻度增多或正常，蛋白和糖也可完全正常；因有更大量的隐球菌于细胞外，墨汁染色阳性率可达70%～90%；影像上一般无肉芽肿形成及脑膜的增强，于基底节和丘脑等部位可见无强化的血管周围间隙扩张或胶状假囊。在已证实隐球菌感染的AIDS患者中，如果出现脑膜强化，应怀疑并存其他（细菌、结核、巨细胞病毒性等）脑膜炎。
由于上述特征的不同，文献报道在AIDS高发地区，对怀疑脑膜感染者首先区分HIV阳性或阴性可缩短诊断时间。如阳性则重点查墨汁染色可获较高阳性率，而脑脊液改变不典型；对于HIV阴性患者，墨汁染色阳性率低，应反复腰穿送检并以更大量的脑脊液做培养。本例患者符合HIV阴性感染者的特点：脑脊液炎性改变较典型，入院后首次墨汁染色阴性，4天后脑脊液培养获得阳性；CT示右侧丘脑类圆形及双侧豆状核区小片状略低密度灶，考虑可能为隐球菌性肉芽肿，因当时病情较重未进一步做增强证实。
结核性和隐球菌性脑膜炎均可致颅压升高。结核性脑膜炎时对于药物无法控制的严重颅高压或交通性脑积水，可连续放脑脊液、侧脑室引流或脑室腹腔分流等措施减轻颅内压，必要时应尽早进行干预。有研究显示大多数早中期结核性脑脊髓膜炎脑室外引流后即刻和（或）远期意识障碍明显改善，晚期重症者无1例改善。
相比结核性脑膜炎，隐球菌性脑膜炎的颅压升高常常更为显著。颅压升高机制可能为大量隐球菌阻碍了脑脊液的流出，以及荚膜多聚糖堵塞了蛛网膜绒毛。头颅CT或MRI常显示脑室正常，不伴有脑室扩张的颅压升高可导致视力和听力的显著下降。在2010年美国感染性疾病学会的隐球菌病临床处理指南中建议：如颅压≥25cmH 2O并有体征，可行系列腰穿脑脊液引流，使压力降至正常或50%的初压水平。如颅压持续升高≥25cmH 2O并有体征，每日反复腰穿直至压力和体征稳定超过2天，而后可考虑对需每日重复腰穿者行经皮腰椎引流或脑室引流。永久的脑室-腹腔分流仅在正在接受或已经接受了充分抗真菌治疗，以及更多保守措施控制颅压失败的情况下应用。如临床需要，分流可在感染活跃期间及CSF未完全转阴情况下放置。本例患者双眼视力丧失主要与隐球菌和结核感染导致的长期颅压高有关，反复腰穿放脑脊液效果不明显，应尽早行脑脊液引流或分流。
关于新型隐球菌性脑膜炎的治疗，对非HIV感染及非器官移植的患者，2010年的美国指南推荐两性霉素B静脉滴注与氟胞嘧啶口服的联合诱导治疗至少4周，而后予以氟康唑巩固和维持治疗。氟胞嘧啶易透过血脑屏障，与两性霉素B合用可减少后者的总剂量和肾毒性。如未用氟胞嘧啶，指南建议延长两性霉素B治疗至少2周。另外要注意两性霉素B与氟康唑的作用机制不同，前者通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合、损伤细胞膜通透性而发挥作用，后者通过抑制真菌包膜的羊角固醇转化为麦角固醇而损害其细胞膜，降低了麦角固醇含量，因此两者不宜合用。
本例治疗中因氟胞嘧啶无药而未用。由于静脉应用两性霉素B不易透过血脑屏障，静脉用药时脑脊液中浓度仅为血药浓度的10%～20%。即使颅内感染致血脑屏障破坏或使用不同剂型时，脑脊液中药物浓度仍无明显增高。本例在静脉应用两性霉素B效果不佳的情况下，加用鞘内注射取得良好临床效果，体温及意识状态明显好转。但在加大药物剂量后出现了下肢无力等不良反应，提示在增大剂量的鞘注时一定要注意按要求配制浓度，并在反复脑脊液稀释下更加缓慢地注入，以尽可能减少神经系统毒性反应。
（刘芳）
参考文献
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