LHON由德国眼科医生Theodore Leber于1851年首次报道，遂以Leber命名该病，当时对该病的遗传方式及致病基因尚不清楚。曾经有很长一段时间人们认为LHON的遗传方式为X连锁（X-linked），直到1988年Wallace等人发现了第一个LHON相关的线粒体DNA（mtDNA）基因的错义突变— MTND4基因上11778位点G>A点突变，自此揭开了LHON发病的神秘面纱，开启了LHON线粒体疾病分子遗传学研究的新时代。LHON是最常见的遗传性视神经病变。在欧洲北部人群中LHON的患病率为1/30 000～1/50 000。在英国东北部人群中LHON的患病率约为1/25 000，在澳大利亚有登记的盲人当中有2%是由于LHON所致。我国关于LHON患病率报告较少，中国邢台地区眼病研究发现LHON患病率为1.092/100 000。

LHON是最常见的线粒体遗传病，即以母系遗传方式传递。母系遗传是指两个具有相对性状的亲本杂交，子代总是表现为母本性状的遗传现象，性状一般是通过细胞质中的线粒体DNA遗传。这是由于卵子与精子形成受精卵过程中，卵细胞通常很大，细胞质中存在大量线粒体，与卵细胞相比，精子很小，主要由细胞核构成，细胞质中线粒体很少，因此受精卵中的线粒体几乎都来自卵细胞即母体产生的配子（图1-1）。LHON的发生是由于mtDNA基因突变导致，这种母系遗传视神经病有以下特点：①患者母亲虽携带线粒体DNA突变，既可有视神经萎缩的表现也可表现正常；②男性患者或携带者后代均不携带相同线粒体DNA突变；③女性患者或携带者后代均携带相同线粒体DNA突变。

线粒体DNA是独立于细胞核基因组以外的一个16.5kb大小的环状分子，位于细胞质内，编码22个tRNA，2个rRNA和13个多肽。上述多肽主要参与构成呼吸链复合体： ND1、 ND2、 ND3、 ND4、 ND4L、 ND5和 ND6七个亚基编码的多肽参与构成复合体Ⅰ； Cytb亚基编码的多肽参与构成复合体Ⅲ； CO1、 CO2和 CO3三个亚基编码的多肽参与构成复合体Ⅵ， ATPase6和 ATPase8两个亚基编码的多肽参与构成复合体Ⅴ（表1-1和图1-2）。

自1988年Wallace等人发现了第一个LHON的mtDNA原发突变（mtDNA primary mutations） MTND4基因点突变m.11778G>A以后，又发现了另外两个原发突变即 MTND1基因的m.3460G>A和 MTND6基因的m.14484T>C。这3点原发突变分别位于线粒体呼吸链复合物Ⅰ的亚单位4，1和6，氨基酸位于高度保守序列区域。这3个原发突变是LHON最常见的原发突变，在一些国家或地区约90%的LHON患者携带上述3种原发突变中的一种，其中携带m.11778G>A突变的患者最多，比例可达60%。患者携带上述3点原发突变的比例在不同种族或地区中有一定差异，如欧美（白种人）LHON患者携带m.3460G>A和m.14484T>C突变的比例均为15%，而中国LHON患者携带m.3460G>A突变比例却不足5%。除了3个常见原发mtDNA突变，随后又陆续发现了多个LHON罕见原发mtDNA突变，这些突变也主要位于线粒体呼吸链复合物Ⅰ的各个亚单位，其中亚单位6和1为突变热点区域（mutational hot spot）。约10%的LHON患者携带这些罕见原发突变。目前MITOMAP（https：//www.mitomap.org/）上已收录38种LHON原发突变（primary mutation），其中19个为确定的原发突变，而另外19个罕见突变仅在单个家系或单个患者中检测到，被定义为候选位点（表1-2和图1-2）。

北京市眼科研究所遗传室对1 402例可疑遗传性视神经病患者进行线粒体DNA突变检测，突变检出率为42.6%，其中79.6%的患者携带m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C三种常见原发致病突变，13.8%患者携带罕见原发突变，另外6.6%患者同时携带两个原发致病突变（表1-3）。

mtDNA继发突变（mtDNA secondary mutations）是线粒体DNA中的一种序列变异（variants），其在正常人群中的频率明显低于其在LHON患者中的频率。继发突变属于线粒体DNA的多态性（polymorphisms），无致病性（deleterious effect）。继发突变的生物学功能和意义目前尚不明确，其是否对原发突变有增效作用导致患者临床表型加重还需进一步探讨研究。上述原发或候选突变如m.14502T>C，m.11696G>A，m.12811T>C，有些学者认为是继发突变。随着基因检测方法的改变或测序范围的扩大，发现约5%的LHON患者携带两个或以上的原发突变，其中一个通常是3个常见原发突变之一，另一个则为罕见原发突变。有些学者认为这种罕见原发突变其实就是继发突变。

根据组织细胞代谢的需要，不同细胞中的线粒体数目不同（100～10 000个），每个线粒体通常含有2～10个mtDNA，即每个细胞的线粒体中有多个拷贝数的mtDNA。大部分LHON患者及其家系成员携带的mtDNA原发突变是同质性（homogeneity）突变，即线粒体中所有DNA都含有相同的点突变，但约14%LHON患者线粒体DNA中既有野生型（wild-type）正常的mtDNA，也有含有点突变的突变型（mutant）mtDNA，形成了细胞线粒体DNA的异质性（heteroplasmy）（图1-3）。一些研究结果发现携带11778、3460和14484突变患者mtDNA异质性的比例分别为5.5%、40%和36.4%。异质性线粒体中突变型DNA的比例与发生视神经损害之间的关系是近年来研究的热点之一。有学者提出了“阈值说”认为突变体的比例高于60%，才可导致视神经损伤。目前临床进行LHON分子遗传学分析的线粒体DNA主要来自外周血，而血细胞中mtDNA的异质性与视网膜神经节细胞中mtDNA的异质性是不同的。组织活检研究发现，有些患者血细胞中mtDNA突变体的比例不足40%，而其视神经组织中mtDNA突变体的比例却高达90%以上。如果患者外周血细胞中突变型mtDNA比例低于10%，那么通过常规的一代测序分析可能检测不到这种突变。

mtDNA发生突变的频率是核DNA的10倍，因此造成其DNA序列的高度多态性（polymorphisms）。mtDNA遗传严格遵守母系遗传规律，不发生重组（recombine），150 000年前起源自非洲的母系（female lineages）的mtDNA的多态性向各个大陆连续传递。在这十几万年的进化过程中，mtDNA序列中一些稳定的多态性变异（stable polymorphic variants）构成了mtDNA单体型（mtDNA haplotype），形成了线粒体进化树（mitochondrial phylogenetic tree）。按照其被发现的先后，从A到Z依次命名。各个地区人携带不同线粒体DNA单体型，如欧洲人mtDNA有H，I，J，K，T，U，V，W和X 9个mtDNA单体型，亚洲人有F，C，W，M，D，N，K，U，T，A，B，C，Z，U 14个单体型。

LHON有明显的外显不全特性（incomplete penetrance），即不是所有携带mtDNA原发突变的个体都出现视神经损伤的临床表现。50%携带mtDNA原发突变男性有视力损伤的临床表现，而仅10%女性有视力损伤。因此LHON男性患者明显多于女性，男女比例约为5∶1。这也提示原发mtDNA突变是发生LHON的必要因素，但不足以引起视神经萎缩，还有一些其他遗传或环境因素参与了LHON的发病，因此许多学者认为LHON是多因素参与的复杂疾病（complex disease）。至于LHON中的这种男性性别偏好的机制尚不清楚，一直以来是LHON发病的一个研究热点，有些学者曾提出X连锁因子（X-linked factor）与原发突变共同作用导致LHON发生的假说，但至今也未在X染色体上发现可疑染色体位点或修饰基因。

越来越多的研究表明线粒体单体型是LHON发生的一个重要调控因素，线粒体单倍体型A，B，F，J1，J2，M，M7B1′2，M10a可增加视神经损伤发生的风险，而线粒体单体型H和M8a则对视神经具有保护作用。单体型J是欧洲人特异的单体型，约10%欧洲人的单体型为J。欧洲人中，m.11778G>A和m.14484T>C携带者如果其单体型是J，则他们发生视神经损伤的概率明显提高，而m.3460G>A携带者单体型是K，则发生视力损伤的危险性明显增高；而单体型H却对m.11778G>A携带者发生视力损伤有保护作用。我国学者研究发现单体型M7b102增加携带m.11778G>A汉族人视力损伤风险，而单体型M8a则对视力损伤具有保护作用；单体型M9、M10、N9可增加m.14484T>C汉族人视力损伤的外显率；单体型A、B、M增加m.3460G>A汉族携带者视力损伤的危险性。

一些分子流行病研究提示长期吸烟和饮酒是增加mtDNA原发突变携带者发生视神经损伤的诱发因素。体外实验也发现携带mtDNA突变细胞在“吸烟”的环境中其线粒体ATP合成明显下降，在这些细胞中也发现了更加明显的氧化损伤。因此对于mtDNA原发突变携带者应该强烈建议其不要吸烟和饮酒。