除细胞质中的线粒体DNA突变外，特定的核基因突变也可导致遗传性视神经病变，称为常染色体遗传性视神经萎缩（autosomal hereditary optic atrophy，AHOA）。AHOA患者可仅表现为视神经萎缩，也可以伴发白内障、眼外肌麻痹、耳聋、周围神经病变、心脏病等，称为遗传性视神经萎缩附加症状（AHOA plus）。通过连锁分析，目前已确定了8个视神经萎缩致病基因的染色体候选位点（表1-4），其中 OPA1是最早克隆确定的基因。多项研究表明75%以上的ADOA由 OPA1基因突变所致。另外两个已克隆的基因为 OPA3和 TMEM126A。

目前已克隆确定了2个ADOA的致病基因（ OPA1和 OPA3）， OPA1基因位于染色体3q28-q29，由31个外显子组成，基因组DNA长达100kb。由于外显子4、4b、5b剪接的差异， OPA1基因可形成8种mRNA转录本，编码924～1014个氨基酸。 OPA1基因在人体各组织广泛表达，在人视网膜、脑组织、心脏、前列腺、肌肉组织表达最高，不同组织中各种转录本的表达量和比例也不相同。在视网膜和脑组织中主要表达 OPA1基因转录本1和4。转录本1（NM-015560）由29个外显子（不包括外显子4b和5b）组成，编码960个氨基酸。转录本4（NM-130833）也有29个外显子，但不包括外显子4和4b，编码961个氨基酸。 OPA1基因编码的OPA1蛋白是一种发动蛋白相关GTP酶（dynamin-related GTPase），含有5个功能区：N端线粒体导向序列，N端盘曲螺旋样结构域，GTP酶结构域，中心发动蛋白结构域，和C端盘曲螺旋结构域。OPA1是定位于线粒体内膜的线粒体塑形蛋白（mitochondria-shaping protein），主要参与调节线粒体内膜融合、维持线粒体嵴网状结构。蛋白亚型OPA1-4（转录本1）具有维持线粒体形态促进网状结构融合及保持膜电位的功能；蛋白亚型OPA1-4b（转录本3）和OPA1-5b（转录本4）则具有特殊的功能和蛋白构象，将细胞色素C “限制”于线粒体内膜嵴内，调控细胞凋亡。不同组织中表达不同的 OPA1基因mRNA转录本，其线粒体融合能力和抵抗细胞凋亡的能力也不同。 OPA1基因突变导致OPA1蛋白功能缺失可造成线粒体片段化，最终造成视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）凋亡。

截止到2018年2月HGMD数据库（http：//www.hgmd.org）已收录300种 OPA1基因突变（NM_015560.2），其中，约7%的突变发生在线粒体导向序列，5%在N端盘曲螺旋结构域，37%在GTP酶结构域，33%在中心发动蛋白结构域，9%在非结构域（外显子25～26），9%在C端盘曲螺旋结构域。这些突变中25%为错义突变（missense mutation），25%为剪切位点突变（splice variants），29%为小片段缺失或插入引起阅读框架移位导致编码提前终止蛋白截短突变（frameshifts mutations causing premature truncated protein），14%为无义突变（nonsense mutation），7%为大片段缺失/插入或重排（large genomic arrangement）（图1-4A）。突变发生频率最高的两个区域是GTP酶结构域和中心发动蛋白结构域。在这些突变中只有少数突变（如缺失突变c.2708-2711delTTAG）在不同种族的家系中发现，大部分突变为各家系独自携带的私有突变（private mutation）。约一半 OPA1基因突变造成阅读框架移位导致编码提前终止，启动了真核细胞无义突变介导的mRNA消退反应（nonsense-mediated mRNA decay，NMD），引起RNA降解，不能合成相应的OPA1蛋白（lose of function），因此这类突变引起的机制是单倍体剂量不足（haploinsufficiency），即双倍体生物中只有一半具有正常功能的蛋白，其剂量不够其所在的组织细胞发挥正常的生物学功能。而错义突变，特别是位于GTPase结构域的错义突变则可能通过显性负效应（dominant negative effect），即突变蛋白对正常的野生型蛋白功能的干扰破坏产生相应病理效应。值得注意的是NM_015560.2并不包含 OPA1基因5b外显子，该外显子位于 OPA1基因C端螺旋卷曲结构域内，在此外显子内发生的特定突变会导致OPA1蛋白卷曲能力下降而导致ADOA，因此进行 OPA1基因检测时可选用转录本8（NM-130837），即增加外显子5b的测序分析。北京市眼科研究所遗传室2006年至2016年10年间对454例可疑ADOA患者进行了 OPA1基因突变分析，其中105例检测到致病突变，检出率为23.13%。在这105例患者中共检出84种突变，包括27种错义突变，20种小片段缺失/插入突变，16种无义突变，12种剪接位点突变，9种大片段缺失/插入突变（图1-4B），中国人剪接位点突变所占比例（14%）明显低于HGMD收录比例（25%），这可能是因为该网站收录各人种 OPA1基因致病突变，而基因的致病突变类型比例可能因人种而异。新发突变（父母双方均不携带致病基因突变，是受精卵在发育过程中产生的自发突变）占11%。上述105例先证者所携带的致病突变不是平均分布在 OPA1基因的30个外显子上，如图1-5所示中国人外显子27、外显子2和外显子8出现致病突变频次最高，其次为外显子12和外显子28，而外显子46、外显子5、外显子15、外显子16和外显子23未检测到致病突变。

OPA3基因（NM_025136）位于染色体19q13，含有2个外显子，编码179个氨基酸。在线粒体外膜表达，其生物学功能目前还不清楚，可能参与调节线粒体的分裂过程。仅1%的ADOA患者携带 OPA3单等位基因突变（即杂合突变）。北京市眼科研究所遗传室2006年至2016年10年间对454例可疑ADOA患者进行了 OPA1基因突变分析，其中105例检测到致病突变，剩下的349例阴性患者进行了 OPA3基因突变分析，仅在2例患者中检测到致病突 OPA3基因突变检出率为0.8%。携带 OPA3基因突变的ADOA患者通常伴有先天性白内障。