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第5章 内分泌代谢疾病用药
氯膦酸二钠Clodronate Disodium
【已批准的适应证】
1.恶性肿瘤并发的高钙血症。
2.溶骨性癌转移引起的骨痛。
3.可避免或延迟恶性肿瘤溶骨性骨转移。
4.各种类型骨质疏松。
【说明书之外的用法】
降低原发性甲状旁腺功能亢进症患者血钙。肾功能正常的成年患者，氯膦酸盐静脉输注时，一日剂量为300mg（1支5ml安瓿），用500ml 0.9%氯化钠溶液或500ml 5%葡萄糖溶液稀释。输注时间至少2小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，连续治疗不应超过7天。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册》将氯膦酸二钠作为治疗原发性甲状旁腺功能亢进症中减低血钙的药物 [1]。
美国FDA未批准氯膦酸二钠用于治疗成人原发性甲状旁腺功能亢进症。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
摘要：
氯膦酸二钠能缩短甲状旁腺功能亢进症的治疗周期，能显著降低血钙水平，减少尿中钙和羟脯氨酸的排泄。在有手术禁忌的患者中，仍可使用氯膦酸二钠治疗高钙血症。
成人：
肾衰竭晚期和重症甲状旁腺功能亢进骨病患者，在连续5次血液透析后2小时静脉给予300～600mg氯膦酸二钠，能显著降低血清中钙、磷、羟脯氨酸的水平。上述变化与血清中甲状旁腺激素及碱性磷酸酶的上升有关 [3]。一次口服1 600mg氯膦酸二钠可保持2周左右的生物活性。
口服氯膦酸一次800mg，每天2次和1～3.2g/d均能有效降低原发性甲状旁腺功能亢进症患者的血清钙水平，减少尿中钙和羟脯氨酸的排泄。由于氯膦酸二钠能够持续产生生物效应，并且能够缩短甲状旁腺功能亢进症的治疗周期，在有手术禁忌的患者中，仍可使用氯膦酸二钠治疗高钙血症。氯膦酸术前使用可抑制骨疾病，并且能降低术后发生软骨病的风险 [4]。然而，氯膦酸二钠对血清钙水平的疗效不完全，限制了其在甲状旁腺功能亢进高钙血症中的应用。非典型症状的原发性甲状旁腺功能亢进症患者行甲状旁腺切除术后，暂时性地降低血清钙水平能够有效地评估其潜在的获益。显著的甲状旁腺功能亢进骨病患者，术前予以氯膦酸治疗，能够降低术后发生严重低钙血症的风险 [5]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册.北京：人民卫生出版社，2005.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]HAMDY NA，MCCLOSKEY EV，BROWN CB，et al. Effects of clodronate in severe hyperparathyroid bone disease in chronic renal failure. Nephron，1990，56（1）：6-12.
[4]DOUGLAS DL，KANIS JA，PATERSON AD，et al. Drug treatment of primary hyperparathyroidism：use of clodronate disodium. Br Med J（Clin Res Ed），1983，286（6365）：587-590.
[5]HAMDY NA，GRAY RE，MCCLOSKEY E，et al. Clodronate in the medical management of hyperparathyroidism. Bone，1987，8（Suppl 1）：S69-S77.
甲羟孕酮Medroxyprogesterone
【已批准的适应证】
可用于月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。大剂量甲羟孕酮（500mg，每日1次）还可用于不能手术、复发性或转移性激素依赖性肿瘤的姑息治疗或辅助治疗，如子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌等。
【说明书之外的用法】
性早熟。口服，每日4～8mg。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册》将甲羟孕酮作为性早熟的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准甲羟孕酮用于治疗儿童性早熟。Micromedex有效性等级、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡb，有效性具有争议（儿童）（Evidence is Inconclusive）。
推荐等级：
ClassⅡb（儿童），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（儿童） [2]。
摘要：
甲羟孕酮在治疗性早熟方面可能使患者获益。
儿童：
甲羟孕酮能有效地延缓8岁以下女孩月经出现的时间。13名女孩每两周肌内注射200mg甲羟孕酮，其中有些患者的剂量为150mg，剂量范围为4～15.5mg/kg。与对照组相比，甲羟孕酮对生长、骨骼发育、身高没有影响。随着甲羟孕酮治疗时间延长，乳房和阴毛逐步发育。停用甲羟孕酮后，月经的恢复时间与甲羟孕酮治疗周期的长短相关 [3]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册.北京：人民卫生出版社，2005.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]LEE PA. Medroxyprogesterone therapy for sexual precocity in girls. Am J Dis Child，1981，135（5）：443-445.
阿米洛利Amiloride
【已批准的适应证】
主要治疗水肿性疾病，如高血压、心力衰竭、肝硬化等疾病引起的水肿和腹水。亦可用于难治性低钾血症的辅助治疗。
【说明书之外的用法】
原发性醛固酮增多症。尤其适用于对螺内酯有显著不良反应的患者，口服，每日20～40mg。
【特别提示】
与其他的留钾利尿药一样，阿米洛利会引起高钾血症，高钾血症如不及时纠正，可能会致死。高钾血症通常发生在单独使用阿米洛利而没有联合使用排钾利尿药的患者中。在肾功能损害和老年患者中，高钾血症的发生率会更高。因此，使用阿米洛利的患者要严密监测血钾水平。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册》将阿米洛利作为治疗原发性醛固酮增多症的药物 [1]。
美国FDA未批准阿米洛利用于成人原发性醛固酮增多症的治疗。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category C（成人） [2]。
摘要：
阿米洛利联合降压药物能够有效治疗由于原发性醛固酮增多症引起的低钾血症和高血压。
成人：
应用阿米洛利联合其他降压药物治疗原发性醛固酮增多症，其低钾血症与高血压症状得到了良好的控制。在需要进行手术治疗的原发性醛固酮增多症患者中，术前使用阿米洛利对低钾血症的控制有效 [3]。12名原发性醛固酮增多症并发低钾血症患者持续6个月服用阿米洛利10～40mg/d，低钾血症能得到迅速地纠正，并且血压控制良好。阿米洛利的疗效与血清中醛固酮的水平及醛固酮的分泌率没有明显的相关性 [4]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册.北京：人民卫生出版社，2005.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]BRAUNWALD E，ISSELBACHER KJ，PETERSDORF RG，et al. Harrison's principles of internal medicine.11th ed. New York：McGraw-Hill Book Company，1987.
[4]GRIFFING GT，COLE AG，AURECCHIA SA，et al. Amiloride in primary hyperaldosteronism. Clin Pharmacol Ther，1982，31（1）：56-61.
缬沙坦Valsartan
【已批准的适应证】
用于治疗轻、中度原发性高血压。
【说明书之外的用法】
糖尿病肾病。肾病变早期阶段（微量白蛋白尿期），不论患者有无高血压，服用ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）或ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）类药物，可减少尿白蛋白。口服，从小剂量开始，逐步增量，初始剂量可为每日80mg，2～4周后可酌情增加，最高可增至每日320～640mg。
【特别提示】
美国FDA发布的黑框警告提示：一旦发现妊娠，立即终止缬沙坦的治疗。因作用于肾素-血管紧张素系统的药物可影响胎儿的发育，甚至可能引起胎儿死亡。
【依据等级】
《中国2型糖尿病防治指南》将ARB类药物作为治疗糖尿病肾病的药物 [1]。
美国FDA未批准缬沙坦用于治疗成人糖尿病肾病。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，有证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
摘要：
一项小样本糖尿病患者的队列研究结果显示：低剂量缬沙坦可以安全有效地降低尿白蛋白排泄。单药治疗或联合治疗均有效，但联合治疗效果更好。
成人 （1）单药治疗：
一项为期6个月的低剂量缬沙坦（40mg/d）的研究发现：在不改变2型糖尿病患者（ n=37）血压的情况下，缬沙坦可减少尿白蛋白排泄。合并有糖尿病肾病的亚组分析（ n=14）结果提示：缬沙坦治疗后尿白蛋白排泄明显降低。患者在治疗过程中继续服用降糖和降压药物。6个月后，尿白蛋白排泄平均值从86.8μg/min降至46.9μg/min。在糖尿病肾病亚组（尿白蛋白排泄超过20μg/min），尿白蛋白排泄平均值从219.4μg/min的基线值降至实验结束时的102.7μg/min（ P<0.01）。尿白蛋白排泄降低值与尿白蛋白排泄基线值密切相关（ r=－0.935； P<0.000 1）。血清肌酐浓度和肌酐清除率在缬沙坦治疗中不受影响。BMI（体重指数）、HbA1c（糖化血红蛋白）、收缩压/舒张压的治疗后数值与治疗前基线值相比无显著变化。实验过程中未发现与缬沙坦使用相关的不良反应 [3]。
（2）联合治疗：
一项随机、双盲、交叉研究（ n=18）发现贝那普利、缬沙坦与安慰剂组相比均可显著降低蛋白尿与血压，两者降低蛋白尿和血压的程度类似。但两者联合用药比两者单药治疗和安慰剂组治疗效果更强。患者使用贝那普利单药治疗、缬沙坦单药治疗、贝那普利和缬沙坦联合用药均耐受良好。这项研究纳入1型糖尿病合并糖尿病肾病患者，尿白蛋白超过300mg/24h，并且合并有糖尿病视网膜病变。在治疗过程中，按照随机顺序每个患者分别接受每天1次的安慰剂、贝那普利（20mg）、缬沙坦（80mg）、和贝那普利/缬沙坦（20/80mg）的治疗。安慰剂组平均尿蛋白水平为701mg/24h。经过8周的治疗后，与安慰剂组相比，尿白蛋白水平在贝那普利或缬沙坦单药治疗组降低65%，在贝那普利/缬沙坦联合治疗组降低80%（与安慰剂组相比， P<0.001）。就降低尿白蛋白而言，联合用药较单药治疗更为有效（额外增加43%的降低率， P<0.01）。与安慰剂组（平均血压144/79 mmHg）相比，24小时平均收缩压/舒张压在贝那普利或缬沙坦单药治疗组可降低15/6mmHg（ P<0.001），而在两者联合用药组，可降低22/13mmHg（与安慰剂组相比 P<0.001，与单药治疗组舒张压相比 P<0.01）。贝那普利/缬沙坦联合治疗组与安慰剂组和贝那普利单药治疗组相比，显著降低低密度脂蛋白胆固醇，不影响高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。试验过程中，在贝那普利组有2个患者出现短暂的低血压，而贝那普利与缬沙坦联合用药组有6个患者出现短暂的低血压。贝那普利/缬沙坦联合用药组较单药治疗组血钾浓度提高0.3mmol/L。除1例患者外，其余患者在治疗过程中，血钾浓度都低于5mmol/L [4]。
【参考文献】
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志，2014，22（8）：2-42.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]SUZUKI K，SOUDA S，IKARASHI T，et al. Renoprotective effects of low-dose valsartan in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract，2002，57（3）：179-183.
[4]JACOBSEN P，ANDERSEN S，JENSEN BR，et al. Additive effect of ACE inhibition and angiotensinⅡreceptor blockade in typeⅠdiabetic patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol，2003，14（4）：992-999.
氯沙坦Losartan
【已批准的适应证】
治疗原发性高血压。
【说明书之外的用法】
糖尿病肾病。肾病变早期阶段（微量白蛋白尿期），不论患者有无高血压，服用ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）或ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）类药物可减少尿白蛋白。口服，每日100mg。
【特别提示】
美国FDA发布的黑框警告提示：一旦发现妊娠，立即终止氯沙坦治疗。因作用于肾素-血管紧张素系统的药物可影响胎儿的发育，甚至可能引起胎儿死亡。
【依据等级】
2013年《中国2型糖尿病防治指南》将ARB类药物作为治疗糖尿病肾病的药物 [1]。
美国FDA批准氯沙坦用于治疗成人2型糖尿病合并高血压患者的糖尿病肾病。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅠ，治疗有效（成人）（Effective）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
美国FDA未批准氯沙坦用于1型、2型糖尿病出现糖尿病肾病的患者。氯沙坦用于1型和2型糖尿病出现糖尿病肾病的患者，其Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，部分情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [2]。
摘要：
在1型糖尿病合并高血压患者中，氯沙坦可提供肾脏保护作用 [3]。在2型糖尿病CKD 3～4期患者中（ n=60），随机研究发现氯沙坦与吡格列酮联合用药较氯沙坦单药治疗具有更强的肾脏保护作用 [4]。在2型糖尿病合并高血压的患者中，氯沙坦可用于糖尿病肾病的治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究（RENAAL研究）共纳入1 513例2型糖尿病患者，其结果显示：对2型糖尿病合并肾脏损害的患者，氯沙坦耐受性好，具有降压、肾脏保护作用 [5]。
成人：
对于1型糖尿病合并糖尿病肾病和高血压的患者（ n=50），氯沙坦理想的剂量是100mg/d。氯沙坦剂量从50mg提高到100mg可更好地降低血压，减少尿蛋白。但氯沙坦剂量从100mg提高到150mg，患者并没有额外获益。在为期2个月氯沙坦剂量分别为50mg/d、100mg/d和150mg/d的治疗组中，收缩压/舒张压平均降低7/4mmHg、12/6mmHg和10/5mmHg（与基线值相比，治疗组 P<0.05）。氯沙坦对白天和晚上的血压均有相似的降压效果。氯沙坦上述剂量组，尿蛋白分别降低了30%、48%和44%（与基线值相比，治疗组 P<0.01）。意外观察到：在这3个剂量组，糖化血红蛋白以0.3%的幅度呈浓度依赖性的升高 [3]。
联合用药：
一项2型糖尿病肾病患者（ n=60）的随机研究发现，氯沙坦与吡格列酮联合用药较氯沙坦单药治疗具有更强的肾脏保护作用。入组患者年龄：42～80岁，血清肌酐值（150～420μmol/L，3～4期慢性肾病），剔除1型糖尿病患者。患者根据CKD分期分组，随机接受氯沙坦100mg与吡格列酮30mg或氯沙坦100mg口服，每天1次，12个月的治疗疗程（CKD每期分别入组15人）。所有的患者均接受传统的胰岛素治疗和低蛋白饮食。除ACEI类药物，其他的传统降压药继续用于高血压患者的起始治疗。每3个月随访1次，评估患者的血压、血糖及肾功能情况[包括SCr、内生肌酐清除率（CrCl）、24小时尿蛋白排泄]。经过12个月治疗后的研究结果表明，对于3或4期肾脏损害患者，与基线值相比，联合用药组较单药治疗组SCr值降低更多（两组患者 P<0.001）。虽然两组CrCl和GFR基线值在单药治疗组更高，但在治疗过程中及12个月治疗后，联合用药组比单药组降低更多。在CKD3期的患者，CrCl值有统计学差异（ P<0.01），而GFR值不论CKD3期或4期患者中都有统计学差异。与基线值相比，治疗组方案均可降低尿蛋白。但在CKD3期患者中，联合治疗组尿蛋白降低比率较单药治疗组更高，其中6个月时（－22.7% vs－17.2%； P=0.025），9个月时（－32% vs－20.7%； P=0.001），12个月时（－50% vs－26.2%； P<0.001）。对于CKD4期患者，联合用药与单药治疗组之间的差异只出现在治疗9个月（－36% vs－20.9%； P=0.02）和12个月（－44.7% vs－28%； P<0.001）。CKD3期患者在治疗12个月后，联合用药较单药治疗组空腹血糖（FBG）降低更多[－（22.7±6.9）% vs－（15.1±6.3）%； P<0.01]。此外联合用药较单药治疗组糖化血红蛋白在用药6个月时降低更快，用药12个月时有显著性差异（ P<0.01）。不论CKD分期，胰岛素用量和蛋白摄入量的升高在研究中并没有显著性差异。但在体重校正后，胰岛素用量在CKD4期患者较CKD3期患者更高。值得注意的是，血糖的控制（如糖化血红蛋白）和肾衰竭的延缓进展并没有相关性。虽然联合用药组，水肿和体重指数（BMI）的升高发生率更高，但是体重指数与基线值比并没有显著性改变。研究中患者也未出现慢性心力衰竭 [4]。
一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究（RENAAL研究）共纳入1 513例2型糖尿病患者。结果显示，氯沙坦耐受性好，且具有降压和肾脏保护作用。入组2型糖尿病合并肾脏损害的患者，尿白蛋白/尿肌酐比值超过300（晨尿），或尿蛋白排泄>0.5g/d，血清肌酐值在115～265μmol/L（男性体重超过60kg，>133μmol/L）。患者随机接受氯沙坦50mg/d（ n=751）或安慰剂（ n=762），患者可以接受除ACEI和ARB类药物之外的其他降压药物治疗。若氯沙坦使用4周后，血压如果仍>140/90mmHg，则提高剂量至100mg/d。随访3～4年后，发现接受氯沙坦治疗的患者与安慰剂组相比，主要终点事件（包括血清肌酐值升高1倍，终末期肾病，或死亡）可降低16%（ P=0.02）。氯沙坦治疗组血清肌酐升高1倍的可能性较安慰剂组降低25%（ P=0.006）。氯沙坦治疗组降低终末期肾病的可能性较安慰剂组降低28%（ P=0.002）。此外氯沙坦治疗组还可降低35%的尿蛋白，而安慰剂组，尿白蛋白/肌酐值会升高（ P<0.001）。复合终点（包括心血管并发症和死亡率）在治疗组及安慰剂组无显著性差异。肾脏保护作用可能不仅仅因为氯沙坦的降压作用。研究结束时，71%的患者服用氯沙坦的剂量为100mg/d。该研究由于药品不良反应事件而导致患者退出研究的情况，氯沙坦组及安慰剂组比例分别是17.2%和21.7%。由于血清钾浓度升高导致患者退出研究的情况在氯沙坦组及安慰剂组分别是1.1%和0.5% [5]。
【参考文献】
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志，2014，22（8）：2-42.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]ANDERSEN S，ROSSING P，JUHL TR，et al. Optimal dose of losartan for renoprotection in diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant，2002，17（8）：1413-1418.
[4]JIN HM，PAN Y. Renoprotection provided by losartan in combination with pioglitazone is superior to renoprotection provided by losartan alone in patients with type 2 diabetic nephropathy. Kidney Blood Press Res，2007，30（4）：203-211.
[5]BRENNER BM，COOPER ME，DE ZEEUW D，et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med，2001，345（12）：861-869.
前列地尔Alprostadil
【已批准的适应证】
1.治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。
2.脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。
3.动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。
4.用于慢性肝炎的辅助治疗。
【特别提示】
美国FDA发布的黑框警告提示：前列地尔注射剂可引起10%～12%患先天性心脏病的新生儿出现窒息。窒息常发生在出生体重低于2kg的新生儿，且多发生在药物使用的第1个小时。因此在治疗期间应注意监测患者呼吸情况，并在有呼吸骤停抢救措施的情况下使用。
【说明书之外的用法】
糖尿病周围血管病变。成人一日1次，1～2ml（前列地尔5～10μg）+10ml 0.9%氯化钠注射液（或5%葡萄糖注射液）缓慢静脉注射，或直接入小壶缓慢静脉滴注。
【依据等级】
2013年《中国2型糖尿病防治指南》推荐前列地尔作为糖尿病患者下肢血管病变的二级预防用药 [1]。
美国FDA未批准前列地尔用于治疗成人的周围血管病变。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，部分情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [2]。
摘要：前列地尔可抑制血小板聚集，舒张血管，增加外周血流。
成人：
12位有血栓闭塞性脉管炎的患者行血管旁路重建术，予以前列地尔治疗7～12天，平均剂量为2ng/（kg·min）[1～4ng/（kg·min）]。 如给药过程中发生红、肿、热、痛的现象则减少前列地尔的剂量。前列地尔可减轻静息痛，促进溃疡、坏疽的愈合，减少损伤。前列地尔可溶于肝素化生理盐水注射液中并通过硅胶管进行注射 [3]。
6位患者以前列地尔1～4μg/h静脉注射72小时治疗周围血管病，5位患者溃疡好转，其中4位获得完全缓解。疼痛的缓解与溃疡愈合相关 [4]。
一项开放性研究中，7位患者接受连续3天，每天7次，每2小时1次间歇性给予前列地尔20μg/10ml注射（总剂量为0.42mg/d），另外3位患者接受连续72小时，5μg/h的注射治疗（0.36mg前列地尔溶于3L盐水中），其中8位患者（80%）溃疡的疼痛得到基本缓解或完全缓解 [5]。
【参考文献】
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志，2014，22（8）：2-42.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]OKAMOTO Y，NAKAYAMA K，WATANABE H，et al. Surgical treatment of Buerger's disease of the lower limbs with special reference to intra-arterial infusion of prostaglandin E 1after revascularisation. Inter Angio，1984，3：69-72.
[4]DATA JL，NELSON JA，HEFLIN RS，et al. Prostaglandin E：treatment for diabetic ulcerations. Fed Proc PartⅠ，1980，39（3）：21.
[5]BEITNER H，HAMMAR H，OLSSON AG，et al. Prostaglandin E 1treatment of leg ulcers caused by venous or arterial incompetence. Acta Derm Venereol，1980，60（5）：425-430.
米非司酮Mifepristone
【已批准的适应证】
米非司酮片与前列腺素药物序贯合并使用，可用于终止停经49天内的早期妊娠。
【特别提示】
美国FDA发布的黑框警告提示：口服片剂。米非司酮具有抗早孕和终止妊娠的作用，因此在治疗前或治疗中断超过14天的育龄妇女需要排查是否怀孕。治疗期间和治疗结束后1个月内应避免怀孕。
自然流产、外科手术和药物流产（包括米非司酮的使用）后可能会出现罕见的致死性感染、出血。患者有严重的细菌感染和败血症也可能会表现一些非典型的感染症状，如未发热。长期大量出血可能是流产不完全的表现，或者是一些其他的并发症需要药物或手术来及时干预。开具米非司酮处方前应告知患者这些风险，并确保患者在出现风险时知道如何处理。在药物流产前需要对患者进行知情同意。
【说明书之外的用法】
库欣综合征。口服，300～1 200mg/d。
【依据等级】
《内分泌代谢病学》 [1]和2015年《中国库欣病诊治专家共识》 [2]提出米非司酮可用于库欣综合征。
美国FDA目前批准米非司酮用于成人高血糖-特发性库欣综合征，特别是手术失败或不能手术的患者。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [3]。
摘要：
米非司酮被批准用于控制因手术失败或不能手术的2型糖尿病和糖耐量受损患者因内源性库欣综合征而导致的高血糖。但米非司酮不能用于无库欣综合征的2型糖尿病患者 [4]。
成人：
一项为期24周无对照、非盲研究中，口服米非司酮对控制2型糖尿病或糖耐量受损合并有库欣综合征患者的高血糖有效（ n=25）。该研究共纳入50名手术/放疗失败或不能手术的有临床和生物学证据的皮质醇增多症患者，其中有29例患者合并有2型糖尿病或糖耐量受损（糖尿病的队列研究）。患者最初服用米非司酮300mg/d，每天1次，基于临床疗效和患者的耐受性，2周后米非司酮的剂量增加至600mg，后面每4周增加300mg直至最大日剂量。米非司酮的最大日剂量为900mg（体重<60kg）或1 200mg（体重>60kg）。在研究之前，糖尿病队列研究要求患者有一个稳定的降糖方案，并且在研究中继续该降糖方案。改良的意向治疗分析（ n=25，所有患者需接受至少30天的治疗），糖尿病队列研究中有60%（95%CI：39%～78%）患者的基础葡萄糖（主要终点疗效）得到25%或更大程度的减少。患者HbA1c的平均基线值为7.4%（ n=24），治疗24周后，患者的HbA1c平均下降1.1%（95%CI：－1.6%～－0.7%）。在糖尿病的队列研究中，15位患者中有7位患者的降糖药物剂量有所减少。尽管患者的库欣综合征的症状得到不同程度的缓解，由于应答水平的差异，这些益处也不能完全归功于米非司酮。服用米非司酮常见的不良反应包括恶心、疲劳、头痛、血管神经性水肿、头晕和子宫内膜增厚。有40%的患者由于出现不良反应而导致药物中断使用或剂量减少。
【参考文献】
[1]廖二元.内分泌代谢病学.3版.北京：人民卫生出版社，2012.
[2]中国垂体腺瘤协作组.中国库欣病诊治专家共识（2015）.中华医学杂志，2016，96（11）：835-840.
[3]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[4]Product Information：Korlym（TM）oral tablets，mifepristone oral tablets. Corcept Therapeutics（per manufacturer），Menlo Park，CA，2012.
（编写：赵文霞 王宜文）
（校对：唐筱婉 张钰宣）