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第4章 消化系统疾病用药
巯嘌呤Mercaptopurine
【已批准的适应证】
适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。
【说明书之外的用法】 1.克罗恩病
对类固醇激素与水杨酸类药物无效者，应尽早使用巯嘌呤每日1～1.5mg/kg，至少使用3～6个月。
2.溃疡性结肠炎
用于对柳氮磺吡啶（SASP）及美沙拉秦（5-ASA）不能维持或对类固醇激素依赖者缓解期的治疗，起始剂量每日50mg，然后根据疗效及患者的耐受性对剂量作出调整。
【特别提示】
本品有增加胎儿死亡及先天性畸形的危险，故孕期禁用。
【依据等级】 1.克罗恩病
中华医学会《临床诊疗指南：消化系统疾病分册》将巯嘌呤作为克罗恩病的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准巯嘌呤用于治疗成人和儿童克罗恩病。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [2]。
（1）成人 1）单药治疗：
一项小样本（ n=29）前瞻性试验显示，不耐受硫唑嘌呤的炎症性肠病（IBD）患者接受巯嘌呤后，约有1/3的患者获益，约1/3无效（主要为严重的克罗恩病患者），约1/3患者不能耐受巯嘌呤。低剂量的巯嘌呤被证实治疗炎症性肠病[包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）]有效。接受试验的炎症性肠炎患者年龄范围在19～66岁，平均年龄为40.1岁（其中有14例为克罗恩病，15例为溃疡性结肠炎），予以巯嘌呤每日50mg的剂量7～10天，在开始的前两周，9名患者（2例克罗恩病和7例溃疡性结肠炎）中断了巯嘌呤治疗，因为出现了与硫唑嘌呤相同或相似的不良反应，其中4例出现过敏反应（包括发热），5例因为胃肠道不良反应而不能耐受巯嘌呤。巯嘌呤的剂量逐渐增加至每日25mg或50mg，在第3个月和第6个月后达到每日1.5mg/kg。治疗6个月后（巯嘌呤平均剂量为每日0.75mg/kg），8例克罗恩患者由于疗效不佳而终止治疗，4例克罗恩患者临床症状得到改善[克罗恩病活动指数（CDAI）明显下降，但溃疡性结肠炎活动指数没有明显的改变]。治疗1年后，3例克罗恩病患者仍在使用巯嘌呤治疗。上述研究显示，巯嘌呤治疗溃疡性结肠炎的效果较克罗恩病好。在20例持续应用巯嘌呤治疗的患者中，有1例出现白细胞减少症，1例出现骨髓抑制 [3]。
巯嘌呤对肠瘘性克罗恩病有良好的疗效。一项研究（ n=34）结果表明，13例（39%）肠瘘完全闭合，9例（26%）得到改善，12例（35%）没有得到有效治疗。平均治疗周期短，并且所有肠瘘患者均有一定的疗效，肠瘘患者治疗周期为2周至8个月，平均周期为3.1个月。巯嘌呤可使对水杨酸及甾体类激素无效的患者获益。一项长期研究表明，肠瘘患者持续使用巯嘌呤能够促进瘘口闭合，除非患者停用巯嘌呤 [4]。
2）治疗周期：
一项120例患者的回顾研究表明，当克罗恩病病情缓解时，不规则使用巯嘌呤往往伴随着高复发率。反之，连续规则应用巯嘌呤能够减少复发率，提示持续应用巯嘌呤能够减少病情复发。在120例患者中，84例患者持续使用巯嘌呤，然而36例患者在使用巯嘌呤治疗1年后停药，结果显示，患者的平均缓解期为16.3周，巯嘌呤起始剂量为50mg，当疗效不足时适当增加剂量，当出现白细胞与血小板计数分别少于3×10 9/L和100×10 9/L时适当减少剂量。巯嘌呤平均维持日剂量为50.1mg，停药剂量为57mg。在持续使用巯嘌呤组中，累积复发率在1、2、3、5年分别为36%、71%、85%、85%。持续使用巯嘌呤的患者病情复发时间明显长于停药组（32个月 vs 16个月， P<0.004）。年龄越小且剂量越大，其缓解期复发率越高（ P<0.022， P<0.006）。患者的复发率不受性别、病程的长短、应用巯嘌呤缓解期以及是否联合水杨酸类药物治疗的影响 [5]。
（2）儿童 1）单药治疗：
当联用巯嘌呤治疗克罗恩病时，疾病活动度、泼尼松的用量、实验室检查结果及肛周病变均有显著改善。一项纳入了36例平均年龄为16.5岁的青少年克罗恩病患者的研究，在已有治疗基础上联用巯嘌呤每日1.5mg/kg（最大日剂量为75mg）。在开始巯嘌呤治疗前的2年，所有患者均接受过各种联合治疗方案，包括糖皮质激素、磺胺类、抗菌药物、营养治疗等，且病情都在进行性恶化。同时根据患者情况，在整个研究期间合用泼尼松每日0.5～1.5mg/kg。疾病活动度，使用lioyd-still量表评价，在使用巯嘌呤治疗的12个月内持续改进（ P<0.01），白细胞计数与白蛋白检查结果也趋于正常（ P<0.01）。在开始巯嘌呤治疗后，泼尼松的总用量及疗程明显缩短（ P<0.001），无患者出现新的肠瘘或肛周脓肿。23名患者在2.7年内持续缓解，平均随访时间为3.2年。4名患者停药后病情仍在缓解。在应用巯嘌呤期间没有出现严重的并发症 [6]。
2）联合治疗：
新诊断为克罗恩病的儿童，联用巯嘌呤与泼尼松治疗后能够明显获益。一组55例患者的研究中，联用巯嘌呤每日1.5mg/kg与泼尼松每日40mg后，经过头18个月的治疗后，能够减少类固醇的用量及持续地缓解病情。
2.溃疡性结肠炎
中华医学会《临床诊疗指南：消化系统疾病分册》将巯嘌呤作为溃疡性结肠炎的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准巯嘌呤用于治疗成人和儿童溃疡性结肠炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [2]。
巯嘌呤长期治疗能够缓解病情，并能减少甚至停用类固醇。
一项回顾性研究表明，长期使用巯嘌呤治疗105例难治性溃疡性结肠炎患者被证明是安全的，巯嘌呤起始剂量为50mg/d，然后根据患者的耐受性及疗效对剂量进行调整。临床完全缓解的患者有68例（65%），平均缓解周期为24周，部分缓解的患者有25例（24%），治疗失败的有12例（11%）。平均使用巯嘌呤32周后，完全缓解的68例患者及24例部分缓解的患者有获益，88%的患者溃疡性结肠炎得到缓解，而11%的患者仍需使用类固醇持续治疗 [7]。
长期使用巯嘌呤在缓解病情的同时，能够减少溃疡性结肠炎患者类固醇的剂量。一项研究纳入了81例溃疡性结肠炎患者，年龄在5～56岁，巯嘌呤起始剂量为每日50mg，然后根据体重进行剂量调整，如果患者耐受，剂量可增加至一次50mg，一日2次。联用的药物有泼尼松、促皮质素（ACTH）、氢化可的松灌肠剂或口服磺胺类。在使用巯嘌呤平均治疗10周后，48%的患者停用类固醇，13%的患者减少了类固醇的用量。平均的复发周期为20.7个月（中位数为12.5个月） [8]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：消化系统疾病分册.北京：人民卫生出版社，2005.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]NAGY F，MOLNAR T，SZEPES Z，et al. Efficacy of 6-mercaptopurine treatment after azathioprine hypersensitivity in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol，2008，14（27） ：4342-4346.
[4]KORELITZ BI，PRESENT DH. Favorable effect of 6-mercaptopurine on fistulae of Crohn's disease. Dig Dis Sci，1985，30（1）：58-64.
[5]KIM PS，ZLATANIC J，KORELITZ BI，et al. Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for crohn's disease. Am J Gastroenterol，1999，94（11）：3254-3257.
[6]MARKOWITZ J，ROSA J，GRANCHER K，et al. Longterm 6-mercaptopurine treatment in adolescents with crohn's disease. Gastroenterology，1990，99（5）：1347-1351.
[7]GEORGE J，PRESENT DH，POU R，et al. The long-term outcome of ulcerative colitis treated with 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol，1996，91（9）：1711-1714.
[8]ADLER DJ，KORELITZ BI. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol，1990，85（6）：717-722.
英夫利西单抗Infliximab
【已批准的适应证】 1.类风湿关节炎
本品是疾病控制性抗风湿药物，对于中、重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于减轻症状和体征，改善身体功能，预防患者残疾。
2.克罗恩病
对于接受传统治疗效果不佳的中、重度活动性克罗恩病患者，本品可用于：减轻症状和体征；达到并维持临床疗效；促进黏膜愈合；改善生活质量；使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。
3.瘘管性克罗恩病
对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于：减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合；减轻症状和体征；改善生活质量。
4.强直性脊柱炎
对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于：减轻症状和体征，包括增加活动幅度；改善身体功能；改善生活质量。
【说明书之外的用法】
溃疡性结肠炎。用于治疗中度到重度的活动性结肠炎，于0、2、6周静脉输注5mg/kg（静脉注射时间不得少于2小时），然后每8周按此剂量输注1次。
【特别提示】
患者使用英夫利西单抗后会增加感染的风险从而导致入院和死亡，这些感染包括细菌脓毒症、肺结核、真菌和其他条件致病菌感染，因此必须告知患者感染的症状，密切关注患者使用英夫利西单抗期间和治疗结束后出现的感染症状，并使用合适的治疗药物。发生感染的患者应该进行恰当的抗菌药物治疗评估，对于严重的感染应该停止使用英夫利西单抗。
需要对患者进行PPD试验以确定患者是否感染结核，对隐匿性结核的患者应在应用英夫利西单抗前进行抗结核治疗。使用英夫利西单抗时，医师应密切关注使用英夫利西单抗的患者有无出现肺结核的体征，包括那些隐匿性肺结核感染测试阴性的患者。
上市后有罕见的案例报道，青少年和年轻人使用英夫利西单抗治疗克罗恩病的患者出现肝脾T淋巴细胞瘤。
【依据等级】
美国FDA批准英夫利西单抗用于治疗成人溃疡性结肠炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅠ，治疗有效（成人）（Effective）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），在大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（成人） [1]。
美国FDA批准英夫利西单抗用于治疗6岁以上儿童溃疡性结肠炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（儿童）（Evidence Favors efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡa（儿童），在大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（儿童） [1]。
摘要：
中到重度溃疡性结肠炎患者，应用常规治疗难以奏效后，予以英夫利西单抗治疗后，能够明显改善症状与体征，减少黏膜炎症及减少泼尼松的剂量。肝脾T细胞淋巴瘤、克罗恩病或溃疡性结肠炎成人或儿童患者，应用英夫利西单抗合并其他免疫抑制剂（硫唑嘌呤或巯嘌呤）治疗后获益，但有研究表明，单用英夫利西单抗能够增加免疫原性和过敏性反应的风险。两组随机双盲（ n=728）研究表明，英夫利西单抗较安慰剂更能改善中、重度溃疡性结肠炎患者症状与体征，减少黏膜炎症。一组小型随机对照研究结果表明，经过英夫利西单抗治疗12周后，能够缓解类固醇难治性溃疡性结肠炎患者的症状与体征。
成人：
两组随机双盲（ n=728）研究表明，英夫利西单抗较安慰剂更能改善中、重度溃疡性结肠炎患者症状与体征，减少黏膜炎症。Mayo评分为6～12（Mayo评分范围为0～12），内镜检查评分为2以上的中、重度溃疡性结肠炎患者，予以常规治疗后不能缓解，分别应用英夫利西单抗5mg/kg、10mg/kg或安慰剂，研究1方案为0、2、6、14、22周给药，研究2方案为0、2、6、14、22、30、38、46周，同时予以治疗剂量的氨基水杨酸类、泼尼松，添加或者不添加免疫抑制剂。入选研究1的患者常不能耐受，或应用泼尼松、巯嘌呤、硫唑嘌呤治疗失败。入选研究2的患者不能耐受上述治疗或氨基水杨酸。临床症状的改善定义为Mayo评价下降3分以上或30%以上，同时直肠出血评分下降1分以上或者直肠出血亚评分为0～1分。Mayo评分为以下4组亚评分之和：直肠出血、内镜检查、患者整体评价、大便次数。在第30周，研究1的临床缓解率在英夫利西单抗5mg/kg组、英夫利西单抗10mg/kg组、安慰剂组分别为52%、51%和30%（ P<0.001）。研究2中3组的缓解率分别为47%、60%、26%（ P<0.001）。在研究1和2中，由于症状缓解而减少泼尼松用量的分别为22%与23%，两组的安慰剂则分别为10%和3% [2-3]。
一组小型随机对照研究结果表明，经过英夫利西单抗12周的治疗后，能够缓解类固醇难治性溃疡性结肠炎患者的症状与体征。Truelove/witt受损评分介于11～19的中、重度溃疡性结肠炎患者分别予以下列治疗：3例予注射安慰剂，3例予英夫利西单抗5mg/kg，3例予英夫利西单抗10mg/kg，2例予英夫利西单抗20mg/kg。在此研究前某些患者曾服用硫唑嘌呤、巯嘌呤、氨基水杨酸类药物，经英夫利西单抗治疗后，所有患者泼尼松用量均降低。应用内镜检查评价标准（Blackstone评分标准），11名患者为中、重度溃疡性结肠炎，其中5例（45.5%）为中度患者，6例（55.5%）为重度患者。予英夫利西单抗2周预先治疗后，英夫利西单抗组8例患者中的4例（50%）获益（Truelove/witt评分下降5分以上），然而安慰剂组未见1例患者获益。1例患者经过20mg/kg英夫利西单抗12周治疗后，达到临床缓解（用Truelove/witt评分标准评价）。6例重度患者中的5例患者经乙状结肠镜检查后，症状明显改善。应用英夫利西单抗主要的不良反应为瘙痒、头痛、尿道感染 [4]。
中、重度溃疡性结肠炎患者，应用常规治疗难以奏效后，予以英夫利西单抗治疗后，能够明显改善症状与体征。一组开放性研究表明，应用常规治疗难以奏效的8例溃疡性结肠炎患者，所有患者的患病周期平均为10.8年，并且均有直肠切除术手术指征，7例患者血清中核周型抗中性粒细胞胞浆抗体为阳性，8例患者之前均接受过氨基水杨酸治疗，6例接受过泼尼松和巯嘌呤治疗，予以5mg/kg的英夫利西单抗单药治疗后获益。治疗2～3天后，所有患者临床症状均改善（应用Lichtiger评分系统评价），1周内得到体征的改善（Licthtiger评分对比之前水平， P<0.01）。所有患者在治疗前后予以结肠镜活检，并应用Dohi量表评分。与治疗前相比，组织评分在治疗1周后得到较大的改善（7.4 vs 3.6，95%CI：2.5～4.7， P=0.000 4）。在第4、8、16周重复结肠镜活检，评分均有较大改善（均值为2.6和2.3）。注射英夫利西单抗没有出现严重不良反应、迟发并发症等。所有患者中最小缓解周期为8周 [5]。
不耐受类固醇的溃疡性结肠炎患者应用英夫利西单抗后，临床症状与体征得到明显的改善。一组开放式研究表明，6例溃疡性结肠炎患者患病周期在2个月至11年，应用泼尼松治疗后无效，静脉予以5mg/kg英夫利西单抗，分别在治疗前和治疗后的7天予以结肠镜检查，1～2天后患者的亚临床症状均得到改善，治疗后7天，患者溃疡性结肠炎活动度评分（Lichtiger评分）从16.3分平均下降了4.8分（ P<0.000 1），且结肠炎症得到缓解，活检结果表明，结肠脓肿与黏膜水肿得到修复，中性粒细胞渗透与细胞凋亡得到大幅缓解。2例患者在4周后复发，其他4例患者病情得到缓解，且中位缓解期为5.5个月，期间无严重不良反应报道 [6]。
儿童：
非类固醇依赖或类固醇相关的溃疡性结肠炎儿童患者，英夫利西单抗辅助治疗有助于病情的缓解。一项开放性回顾研究表明，9例青少年患者，年龄介于10～19岁，经结肠镜检查后诊断为溃疡性结肠炎，在治疗初期，所有患者均接受常规剂量的氨基水杨酸、泼尼松（联合或不联合巯嘌呤），予以5mg/kg英夫利西单抗治疗，平均缓解期为3.5年，第1剂英夫利西单抗临床起效时间在2天至2周内。治疗的前2天，应用PGA评分系统评价，7例患者（77%）症状得到缓解，LCAI分从11分下降至1分，在紧接的2周中症状持续得到改善（ P=0.012 1与0.012 3）。2周后，6例患者（66%）溃疡性结肠炎停止活动。8例患者在注射前使用类固醇治疗，6例患者（75%）能够停止类固醇的使用，另有1例患者可减少类固醇的用量。7例患者在2周后予以第2剂英夫利西单抗的注射，4例患者由于症状改善不佳予以进一步的追加注射，注射周期为4～12周。2例患者在第1次注射英夫利西单抗时出现输液反应，然而所有症状都自然缓解，在后续的注射中并未出现严重的不良反应 [7]。
克罗恩病和溃疡性结肠炎青少年患者（7～21岁）予以英夫利西单抗辅助治疗后，能够获得暂时性的症状改善。一组回顾性研究表明，3例难治性溃疡性结肠炎患者与15例克罗恩病患者在接受每天0.8mg/kg的泼尼松与其他免疫抑制（硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤）治疗的基础上，再予以5mg/kg英夫利西单抗治疗。在治疗1～4周后，所有患者自诉临床症状有所改善，诸如大便次数、便血及其他肠外症状，其中1例患者的红细胞沉降率下降为26.8mm/h，应用英夫利西单抗治疗后能够减少泼尼松的剂量（ P=0.000 1），13例克罗恩病患者中的9例患者出现复发，平均复发期为12周（5～12周），3例溃疡性结肠炎患者中的2例出现复发，复发周期为5～6周 [8]。
【参考文献】
[1]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[2]RUTGEERTS P，SANDBORN WJ，FEAGAN BG，et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med，2005，353（23）：2462-2476.
[3]REINISCH W，SANDBORN WJ，RUTGEERTS P，et al. Long-term infliximab maintenance therapy for ulcerative colitis：the ACT-1 and-2 extension studies. Inflamm Bowel Dis，2012，18（2）：201-211.
[4]SANDS BE，TREMAINE WJ，SANDBORN WJ，et al. Infliximab in the treatment of severe，steroid-refractory ulcerative colitis：a pilot study. Inflamm Bowel Dis，2001，7（2）：83-88.
[5]CHEY WY，HUSSAIN A，RYAN C，et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol，2001，96（8）：2373-2381.
[6]KASER A，MAIRINGER T，VOGEL W，et al. Infliximab in severe steroid-refractory ulcerative colitis：a pilot study. Wien Klin Wochenschr，2001，113（23-24）：930-933.
[7]MAMULA P，MARKOWITZ JE，BROWN KA，et al. Infliximab as a novel therapy for pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutrit，2002，34（3）：307-311.
[8]SERRANO MS，SCHMIDT-SOMMERFELD E，KILBAUGH TJ，et al. Use of infliximab in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Ann Pharmacother， 2001，35（7-8）：823-828.
奥曲肽Octreotide
【已批准的适应证】
1.肢端肥大症 对手术治疗或放疗失败，或不能、不愿接受手术以及放射治疗尚未生效的间歇期患者，奥曲肽可以控制症状并降低生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平。
2.缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征 有充分证据显示，本品对以下肿瘤有效：具有类癌综合征表现的类癌肿、VIP瘤、胰高血糖素瘤。本品对以下肿瘤的有效率约为50%（迄今治疗病例有限）：胃泌素瘤/Zollinger-Ellison综合征（通常与质子泵抑制剂或H 2受体拮抗药联用）、胰岛素瘤（术前预防低血糖症和维持正常血糖）、生长激素释放因子瘤，奥曲肽仅可减轻症状和体征，但不能治愈病因。
3.预防胰腺手术后并发症。
4.与内镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血的紧急治疗。
【说明书之外的用法】
肠梗阻。连续静脉滴注25μg/h。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：外科学分册》将奥曲肽作为假性结肠梗阻的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准奥曲肽用于治疗成人肠梗阻。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡb，有效性具有争议（成人）（Evidence is Inconclusive）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
摘要：
奥曲肽被证实对肠梗阻与慢性假性肠梗阻治疗有效。
3例慢性假性肠梗阻（CIPO）的患者予以皮下注射奥曲肽后获益。CIPO亚诊断包括休格林症、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病。在第1次注射奥曲肽后的2天内，3例患者症状均改善，其中两例患者予奥曲肽一次50μg，每日2次，1例患者予以奥曲肽一次200μg，每日2次 [3]。
予以440μg日均剂量的奥曲肽，能够有效地控制13例肠梗阻合并晚期卵巢癌患者的呕吐症状。大部分患者采取皮下注射奥曲肽，2例患者则接受静脉给药。经过3天的治疗，所以患者的呕吐症状均得到控制，并能够拔除鼻管，以提高患者的生活质量 [4]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：外科学分册.北京：人民卫生出版社，2006.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedex solutions.com.
[3]PERLEMUTER G，CACOUB P，CHAUSSADE S，et al. Octreotide treatment of chronic intestinal pseudoobstruction secondary to connective tissue diseases. Arthritis Rheum，1999，42（7）：1545-1549.
[4]MANGILI G，FRANCHI M，MARIANI A，et al. Octreotide in the management of bowel obstruction in terminal ovarian cancer. Gynecol Oncol，1996，61（3）：345-348.
新斯的明Neostigmine
【已批准的适应证】
抗胆碱酯酶药。用于手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留肌松作用，用于重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留等。
【说明书之外的用法】
急性假性结肠梗阻。新斯的明2.5mg缓慢静脉注射（时间>3分钟），同时监测心电图、血压、血氧饱和度，如出现严重心动过缓<50次/min，可给予阿托品1mg，用药后至少监测20分钟，治疗后拍摄腹部平片评价治疗效果。
【特别提示】
使用β受体拮抗药、酸中毒和近期心肌梗死者；结肠穿孔及近期有十二指肠修补史者禁用。心律失常、窦性心动过缓、血压下降、迷走神经张力升高禁用。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：外科学分册》将新斯的明作为假性结肠梗阻的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准新斯的明用于治疗成人假性肠梗阻。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
摘要：
少数研究表明，静脉注射新斯的明对假性肠梗阻有效。
1例23岁急性假性肠梗阻患者成功应用新斯的明治疗，该患者之前被诊断为慢性假性直肠梗阻合并Ⅱb型多发性内分泌瘤，因感冒、发热，伴进行性呼吸困难、腹胀2周入院，入院后诊断为急性假性肠梗阻，静脉予以2mg新斯的明，注射时间大于2分钟，约5分钟后，可听到肠鸣音，且之后有大量大便与气体排出。10小时后，患者症状持续好转，4日后出院。4个月后，该患者再次因急性假性肠梗阻入院，予2mg新斯的明静脉注射治疗，4分钟后患者症状缓解，并于2天后出院 [3]。
因Ogilvie综合征造成的腹胀，静脉予以新斯的明能够得到缓解。一项前瞻双盲试验结果表明，共21例患者经影像学检查诊断为慢性假性肠梗阻，其中11例患者静脉予以2mg新斯的明，注射时间3～5分钟，另外10例患者予注射安慰剂。在注射前及注射3小时后测量腹围，横、降结肠与盲肠直径。新斯的明组中12例患者中有11例患者（91%）腹胀减轻，直肠直径减小，有大便与排气，而安慰剂中症状均未改善（ P<0.001）。新斯的明组1例患者予起始剂量治疗无效，另外予安慰剂组中的7例患者应用新斯的明，上述8例患者临床反应迅速，无扩张复发迹象。13例患者出现腹部疼痛，8例患者出现流涎，2例患者出现心动过缓，需要予以阿托品对症治疗 [4]。
18例急性肠梗阻伴Ogilvie综合征的患者予1或2剂2.5mg新斯的明静脉注射后，12例（75%）患者腹胀的症状迅速缓解，1例患者注射两次后成功治愈，2例患者症状持续缓解，3例患者症状部分缓解，并且没有出现患者病情复发。所有患者应用新斯的明治疗后均有效，起效时间在20分钟至4小时。其中有1例患者由于心动过缓而中途停止新斯的明的注射，但其心动过缓症状未经处理可自我缓解。新斯的明主要不良反应为心动过缓，且许多不良反应报告均发生在手术之后，在上述研究中，只有3例患者在手术后出现心动过缓，6例患者在给药时出现 [5]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：外科学分册.北京：人民卫生出版社，2006.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]BORGAONKAR MR，LUMB B. Acute on chronic intestinal pseudoobstruction responds to neostigmine. Dig Dis Sci，2000，45（8）：1644-1647.
[4]PONEC RJ，SAUNDERS MD，KIMMEY MBN. Neostigmine for the treatment of acute colonic pseudo-obstruction. N Engl J Med，1999，341（3）：137-141.
[5]TURE'GANO-FUENTES F，MUNOZ-JIME'NEZ F，DEL VALLE-HERNA'NDEZ E，et al. Early resolution of Ogilvie's syndrome with intravenous neostigmine. Dis Colon Rectum，1997，40（11）：1353-1357.
环孢素Cyclosporin
【已批准的适应证】
1.器官移植 预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。治疗曾接受其他免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。
2.骨髓移植 预防骨髓移植排斥反应。
3.内源性葡萄膜炎 活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。
4.银屑病 交替疗法无效或不适用的严重病例。
5.特应性皮炎 传统疗法无效或不适用的严重病例。
6.类风湿关节炎。
7.肾病综合征 特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征[活检证实大多数病例为微小病变型肾病（MCD）或局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）]，传统细胞抑制剂治疗无效，但至少尚存在50%以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情或维持由其他药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其他药物。
【说明书之外的用法】
溃疡性结肠炎（严重型）。静脉类固醇激素使用7～10天后无效者可考虑应用环孢素静脉滴注，按体重每日2～4mg/kg，应严格监测血药浓度。
【特别提示】
必须由富有免疫抑制治疗和器官移植治疗经验的医师处方本品，并在实质器官移植中谨慎调整剂量。患者应该在实验室和支持性医疗资源配备齐全、人员充足的医疗机构内接受本品的治疗。负责维持治疗的医师应当了解对患者进行随访所需的全部信息。
本品作为全身性免疫制剂，除可以与肾上腺皮质激素联用外，不得与其他免疫抑制剂联用，有可能导致感染易感性增加并可能产生淋巴瘤和其他肿瘤。
本品的活性成分环孢素能够引起肾毒性和肝毒性。环孢素剂量增加时，风险升高。包括结构性（实质性）肾损害在内的肾功能障碍是使用本品的潜在后果，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与具有肾毒性药物同时使用应务必谨慎。
【依据等级】
中华医学会《临床诊疗指南：消化系统疾病分册》将环孢素作为溃疡性结肠炎的治疗药物 [1]。
美国FDA未批准环孢素用于治疗成人溃疡性结肠炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），在大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（成人） [2]。
美国FDA未批准环孢素用于治疗儿童溃疡性结肠炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡb，有效性具有争议（儿童）（Evidence is Inconclusive）。
推荐等级：
ClassⅡb（儿童），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category C（儿童） [2]。
摘要：
环孢素能够延缓严重肠炎的进展，减少泼尼松用量或避免急性结肠切除术。环孢素常用的剂量为静脉每日2～4mg/kg。鉴于可能出现药物不良事件，环孢素的最大剂量治疗周期不应超过6个月。环孢素对儿童炎症性肠炎治疗无效，但能够避免急性结肠切除术的风险。
成人：
应用环孢素治疗重症溃疡性结肠炎能够减少泼尼松的用量，且能够减少进行结肠切除术的风险。先静脉予以环孢素每日2～4mg/kg，然后口服环孢素每日5～10mg/kg，并且联合硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗。
治疗溃疡性结肠炎，低剂量与高剂量的环孢素的疗效是相似的。一组双盲研究结果表明，73例患者随机分配至环孢素日剂量2mg/kg组与4mg/kg组中。起始予以24小时持续静脉滴注，根据血药浓度监测结果调整环孢素的剂量，低剂量组与高剂量组的血药浓度分别为150～250ng/ml和250～350ng/ml。持续8周的静脉给药后，改为每日8mg/kg的口服治疗方案。低、高剂量组患者在3个月内的环孢素血药浓度保持在150～300ng/ml。在进入此研究前有服用泼尼松、硫唑嘌呤、巯嘌呤的患者继续应用，硫唑嘌呤于治疗后的第8天给予，剂量为2～2.5mg/kg，美沙拉嗪与柳氮磺吡啶予以维持剂量。Lichtiger评分（CAI）在10或以上的患者为重症溃疡性结肠炎。主要的研究终点为CAI分数小于10分或CAI分数下降3分或以上，38例高剂量组（4mg/kg）中有32例（84.2%）得到缓解，35例低剂量组（2mg/kg）中有30例（85.7%）得到缓解。两组患者平均起效时间为4天（1～8天），CAI缓解在高、低剂量组分别为7天与6天，需要进行结肠切除术的患者在高、低剂量组分别占13.1%与8.6%，两组患者的血清肌酐均有稍微上升，但无统计学差异。高剂量组出现高血压趋势，该差异没有统计学意义 [3]。
一项长达7年的回顾性研究表明，静脉予以低剂量的环孢素能够有效治疗急性重症溃疡性结肠炎。31例患者接受每日2mg/kg的环孢素，平均时间为8天，且有11例患者同时接受高剂量的泼尼松治疗，此后停止泼尼松治疗，除非病情难以控制。经上述治疗后，其中22例患者继续口服环孢素，平均治疗周期为75天（15～180天），其中21例联用硫唑嘌呤，1例联用巯嘌呤，环孢素的口服剂量为每日5mg/kg，当血药浓度不在100～200ng/ml范围内即调整环孢素剂量。总的来说，31例患者中的7例在治疗的3～14天（平均8.9天）需进行结肠切除术，10例患者在2～9个月（平均2.8个月）内需要进行手术，剩下的14例患者在2.5～77个月（平均17.5个月）内不需进行手术治疗。然而，8例患者的病情却在治疗后加剧，包括泼尼松组7例与环孢素组1例，2例患者病情持续进展。大部分患者均能耐受环孢素，3例患者由于肌酐上升、血小板减少及艰难梭菌而停止治疗，3例患者由于高血压而需要减少剂量，4例患者出现感染（2例静脉插管感染、1例肛周脓肿、1例术后切口感染） [4]。
一项长达5年的回顾性研究表明，不耐受类固醇的重症溃疡性结肠炎患者，应用环孢素后能够让患者保留其结肠及延缓选择性结肠切除术的时间，在联用巯嘌呤与硫唑嘌呤后尤为明显。42例重症溃疡性结肠炎患者静脉予以每日4mg/kg的环孢素治疗，其中36例患者（86%）有效，在有效的36例患者中的31例患者继续口服每日8mg/kg的环孢素治疗，约持续20周，平均治疗周期为17周，26例患者在治疗后的23周内保留其结肠。10例接受环孢素治疗有效的患者持续治疗3个月后，能够延缓手术时间约6个月。在36例环孢素治疗有效的患者中，有25例（69%）患者同时接受巯嘌呤或硫唑嘌呤的治疗，其中仅有5例患者需进行结肠切除术，然而单用环孢素组中就有45%的患者需进行结肠切除术，并且联合巯嘌呤或硫唑嘌呤组较单用环孢素组更能延缓患者手术时间约7个月，单用环孢素组与联合组避免手术的比率分别为72%与80%，在5.5年内避免结肠切除术的比例则分别为55%与71%。6例患者（14%）由于出现药物不良反应而停用环孢素，其中5例患者（12%）发生1个主要并发症。其中有2例患者（5%）的主要并发症可能由环孢素引起，包括肺孢子菌肺炎和癫痫发作。仅1例患者由于高血压而暂时停用环孢素 [5]。
一组随机对照试验表明，不耐受类固醇的重症溃疡性结肠炎患者，约有80%接受短期环孢素治疗后有效，约有60%接受长期环孢素治疗后有效。在这个研究的基础上，作出以下溃疡性结肠炎患者使用环孢素的用药指引：
（1）只有在接受高剂量的类固醇静脉注射给药后的7～10天，重症溃疡性结肠炎患者方能接受环孢素治疗。
（2）需要持续予以类固醇注射，同时联合4mg/kg环孢素静脉连续给药治疗。若患者为中度肾功能受损（肌酐清除率下降20%～30%），则其剂量应调整为2～3mg/kg，严重肾功能受损的患者禁用环孢素治疗。环孢素有效血药浓度应维持在300～400ng/ml，如果其血药浓度超过500ng/ml，应减少环孢素的给药剂量。
（3）对环孢素有效的患者，一般在治疗后的4～5天起效，然而环孢素仍需持续静脉注射7～10天。
（4）经过至少7天的环孢素静脉治疗后，患者改为口服序贯治疗。如果静脉给予环孢素在晚上8点停止，那在次日早上8点环孢素将处于谷浓度，此时应口服予以2倍静脉注射日剂量的环孢素，且应分2次服用，间隔12小时。
（5）环孢素持续给药时间不超过6个月。
（6）对于不耐受静脉给药类固醇的重症溃疡性结肠炎患者，约82%的患者静脉予以高剂量环孢素后症状有所改善，约60%的患者在持续治疗6个月后症状得到缓解。将接受氢化可的松每天300mg共7天疗程的治疗后，临床活动指数仍大于10（ n=20），需要继续氢化可的松治疗的患者随机分成安慰剂组或环孢素日剂量4mg/kg连续输注组（按照全血浓度调整剂量）。11例患者中，有9例（82%）患者在平均7天的疗程后临床活动指数降低至10以下。然而，安慰剂组没有一例患者获得改善。安慰剂组9例患者有5例患者调整治疗方案予以静脉输注环孢素后也获得明显效果。静脉输注环孢霉素有效的患者，改用口服环孢霉素的剂量是每天6～8mg/kg。主要的不良反应是感觉异常（36%），高血压（36%），以及1例癫痫发作 [6]。
儿童：
短期口服环孢素治疗重症溃疡性结肠炎是有效的 [7]。
不耐受类固醇的炎症性肠炎患儿使用环孢素治疗是无效的，但可减少进行手术治疗的概率。一项回顾性研究表明，23例炎症性肠炎患儿，其中18例为溃疡性结肠炎，4例为克罗恩病以及1例不确定的肠炎患儿，尝试性予以环孢素进行快速缓解，然后联合硫唑嘌呤持续治疗。16例患者中，14例为重症肠炎，2例为克罗恩病，静脉予以每日3.2mg/kg的环孢素约10天，12例患者之后改为口服环孢素治疗。19例患儿每日口服4.9mg/kg的环孢素治疗，平均治疗周期为133天。终点（平均13.2个月）结果显示，2例（9%）患儿仍持续使用环孢素，9例患儿进行结肠切除术，6例患儿病情得到缓解，3例患儿部分缓解，3例患儿出现严重不良反应而停药。最终8例（35%）患儿病情得到缓解，6例停药患儿有4例病情稳定。在14例重症急性结肠炎患儿中，12例（85%）可耐受环孢素，可避免行紧急结肠切除术。环孢素能够缩短急性期时间，以便有足够时间去计划下一步的治疗方案 [8]。
【参考文献】
[1]中华医学会.临床诊疗指南：消化系统疾病分册.北京：人民卫生出版社，2005.
[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[3]VAN ASSHE G，D'HAENS G，NOMAN M，et al. Randomized，double-blind comparison of 4mg/kg versus 2mg/kg intravenous ciclosporin in severe ulcerative colitis. Gastroenterology，2003，125（4）：1025-1031.
[4]RAYNER CK，MCCORMACK G，EMMANUEL AV，et al. Long-term results of low-dose intravenous ciclosporin for acute severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther，2003，18（3）：303-308.
[5]COHEN RD，STEIN R，HANAUER SB. Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis：a five-year experience. Am J Gastroenterol，1999，94（6）：1587-1592.
[6]LICHTIGER S，PRESENT DH，KORNBLUTH A，et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med，1994，330（26）：1841-1845.
[7]TREEM WR，DAVIS PM，HYAMS JS. Cyclosporine treatment of severe ulcerative colitis in children. J Pediatr，1991，119（6）：994-997.
[8]BARABINO A，TORRENTE F，CASTELLANO E，et al. The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease：an Italian experience. Aliment Pharmacol Ther，2002， 16（8）：1503-1507.
奥美拉唑Omeprazole
【已批准的适应证】
1.治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎。
2.与抗生素联合用药，治疗感染幽门螺杆菌的十二指肠溃疡。
3.治疗非甾体抗炎药相关的消化性溃疡和胃十二指肠糜烂。
4.预防非甾体抗炎药引发的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状。
5.亦用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗。
6.用于胃-食管反流病的胃灼热感和反流的对症治疗。
7.溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良。
8.用于卓-艾综合征的治疗。
【说明书之外的用法】
预防高危患者非静脉曲张性上消化道出血。大剂量80mg静脉推注后，以8mg/h持续静脉滴注72小时；常规剂量40mg，每日2次，静脉滴注。
【依据等级】
2015年《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》 [1]、《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》 [2]推荐奥美拉唑用于高危患者非静脉曲张性上消化道出血的预防。
美国FDA未批准奥美拉唑用于高危患者消化道出血的预防。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa（成人），证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（成人） [3]。
摘要：
虽然结果不一致，奥美拉唑还是用于减少良性消化道出血。一些随机双盲对照试验表明，奥美拉唑可减少活动性消化道出血及降低患者内镜治疗率。关于理想的治疗方案尚存在不一致的结论。
一项随机双盲对照试验（ n=631）表明，大剂量奥美拉唑可减少上消化道出血及降低内镜治疗率。研究以有明显上消化道症状如黑便、呕血或低血压，以没有长期使用阿司匹林的患者为研究对象，随机分组后，研究组（ n=314）予以大剂量奥美拉唑80mg静脉推注后，再以8mg/h持续静脉滴注（14.7±6.3）小时，对照组接受安慰剂治疗，第二日接受内镜检查。由内镜检查结果决定是否接受内镜治疗，对于要接受内镜治疗的患者，在内镜治疗后予奥美拉唑8mg/h持续静脉滴注72小时，再每日1次口服40mg奥美拉唑8周。研究结果显示，治疗组和对照组需要内镜治疗率分别为19.1%（60/314）与28.4%（90/317）（ P=0.007）；两组活动性出血情况分别为6.4%（12/187）与14.7%（28/190）（ P=0.01），两组住院时间、输血量、30天内反复出血率、死亡率等无差别。此研究由于排除了长期使用阿司匹林的患者，所以奥美拉唑对于患者凝血稳定性的影响尚未知 [4]。
一项随机双盲对照试验（ n=142）显示，常规剂量奥美拉唑与大剂量奥美拉唑均可预防急性消化性溃疡出血患者（Forrest分级Ⅰ和Ⅱ）的反复消化道出血。以接受内镜治疗后的患者为研究对象，分别接受常规剂量的奥美拉唑20mg/d静脉注射3天（ n=73）和大剂量奥美拉唑80mg静脉推注后，再以8mg/h持续静脉滴注72小时（ n=69）。研究结果显示，常规组和大剂量组的反复出血率分别为8.2%（6/73）与11.6%（8/69）（ P=0.58）；两组因反复出血而必须接受手术治疗率分别为4.1%（3/73）与7.2%（5/69）（ P=0.49）；两组的死亡率分别为5.5%（4/73）与2.9%（2/73）（ P=0.68），均无差别 [5]。
一项随机对照试验（ n=240）显示，对于内镜治疗后出现消化性溃疡出血的患者，大剂量奥美拉唑静脉注射72小时，可以显著减少患者的反复出血。以在运用内镜治疗消化性溃疡止血后，又出现活动性出血或血管非可见性出血、血管中有隐藏性凝块患者为研究对象，随机分组后，治疗组接受大剂量奥美拉唑80mg静脉推注后，再以8mg/h持续静脉滴注72小时，对照组接受安慰剂治疗，72小时后两组均给予奥美拉唑20mg/d口服8周。研究结果表明，治疗组与对照组在接受内镜治疗后的30天内反复出血率分别为6.7%（8/120）与22.5%（27/120）（ P<0.001）；大多数出血情况发生在接受内镜治疗后的前3天，其中治疗组5例，对照组24例（ P<0.001）；两组在前72小时内出现反复出血的情况都较少；相对于对照组，治疗组在奥美拉唑治疗后其输血量（ P=0.03）和住院时间（ P=0.02）均明显减少。基于此研究，对于奥美拉唑的机制，有学者表明可能由于奥美拉唑可以维持胃内pH>6，该生理环境下有利于纤维蛋白的形成。但是在此次研究中胃内pH并未测定。同时此学者也提出疑问，是否口服奥美拉唑而非静脉注射也会有相同的效果 [6]。
一项随机双盲对照研究（ n=1 147）表明，对于急性上消化道出血患者，使用奥美拉唑并未降低患者的死亡率、反复出血率、手术率及输血量。在治疗组中，从入院12小时内即开始奥美拉唑80mg静脉注射；随后40mg奥美拉唑静脉注射，每8小时1次；随后口服40mg奥美拉唑，每12小时1次，持续4天或直到手术、出院或死亡。研究结果显示，治疗组只在内镜检查时上消化道出血的迹象上较对照组低（ P<0.000 1），但并没有临床获益 [7]。
【参考文献】
[1]中国医师协会急诊医师分会.急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识.中国急救医学，2015，35（10）：865-873.
[2]中华医学会内镜学分会.急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南.中华消化杂志，2015，35（12）：793-798.
[3]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[4]LAU JY，LEUNG WK，WU JC，et al. Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. N Engl J Med，2007，356（16）：1631-1640.
[5]LIBBY ED. Omeprazole to prevent recurrent bleeding after endoscopic treatment of ulcers. N Engl J Med，2000，343（5）：358-359.
[6]LAU JY，SUNG JJ，LEE KK，et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med，2000，343（5）：310-316.
[7]DANESHMEND TK，HAWKEY CJ，LANGMAN MJ，et al. Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding：randomised double blind controlled trial. BMJ，1992，304（6820）：143-147.
艾司奥美拉唑Esomeprazole
【已批准的适应证】
艾司奥美拉唑肠溶片适用于胃食管反流性疾病（GERD）如反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制；与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌并且使与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡愈合，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
注射用艾司奥美拉唑：作为口服疗法不适用时胃食管反流性疾病的替代疗法；用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者（胃镜下Forrest分级Ⅱc～Ⅲ）。
【说明书之外的用法】
1.卓-艾综合征（Zollinger-Ellison syndrome）。
2.内镜治疗后复发性消化道出血的预防。
【依据等级】 1.卓-艾综合征
美国FDA批准艾司奥美拉唑镁用于成人卓-艾综合征的治疗。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅠ，治疗有效（成人）（Effective）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category B（成人） [1]。
摘要：
口服艾司奥美拉唑镁作为分泌功能亢进引起的疾病包括卓-艾综合征的长期治疗方案被证明是有效的。
一项纳入了21名病理性分泌功能亢进状态包括卓-艾综合征患者的开放性、剂量递增研究中，艾司奥美拉唑表现出足够的抑酸作用。纳入的这21例患者中，有19例患者口服艾司奥美拉唑的初始剂量为一次40mg，每日2次；另外2例患者的初始剂量为一次80mg，每日2次。12个月的研究期间，每日总剂量范围为80～240mg。之前未做过胃酸减少手术的患者使用的所有药物剂量需使胃酸输出维持在目标水平10mmol/h以下；此外，之前做过胃酸减少手术的患者需使胃酸水平控制在5mmol/h以下。第12个月，90%的患者基础酸输出（BAO）（BAO中位数为0.17mmol/h）达标。在第12个月对全部患者进行评估，艾司奥美拉唑一次40mg，每天2次是有效的，13/15的患者能保持BAO在控制范围以内；一次80mg，每天2次，4/4的患者是有效的；艾司奥美拉唑一次80mg，每天3次，1例患者是有效的 [2]。
2.内镜治疗后复发性消化道出血的预防
美国FDA批准艾司奥美拉唑钠用于成人内镜检查后复发性消化道出血的预防。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅠ，治疗有效（成人）（Effective）。
推荐等级：
ClassⅡb（成人），在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B（成人） [1]。
摘要：
静脉给予艾司奥美拉唑可有效降低胃出血或十二指肠溃疡患者内镜止血治疗后3天内的再出血率。在此期间，所有患者均接受口服质子泵抑制剂治疗，该效果可以维持7～30天。
一项随机对照研究（ n=764）表明，对于成功接受内镜治疗后仍存在消化性溃疡出血高风险的患者，给予大剂量艾司奥美拉唑治疗后，减少了在72小时内反复出血的概率，在治疗后的30天内有显著的临床获益。试验以胃或十二指肠溃疡性穿孔导致消化性溃疡出血的患者为研究对象，治疗组（ n=375）给予艾司奥美拉唑大剂量80mg静脉推注后，以8mg/h持续静脉滴注72小时，对照组（ n=389）予安慰剂治疗。72小时后两组均口服质子泵抑制剂治疗，持续27天。主要的终点事件为72小时内反复出血率，对7～30天内的反复出血情况、死亡率、手术治疗、再次接受内镜治疗情况、输血情况等进行评估。研究结果显示，治疗组和对照组反复出血率分别为5.9%（22/375）与10.3%（40/389）（ P<0.026）；两组再接受内镜治疗率为6.4%与11.6%（ P<0.012），两组手术率分别为2.7%与5.4%；全因死亡率分别为0.8%与2.1%，使用艾司奥美拉唑后，治疗组的反复出血情况、死亡率、手术治疗、再次接受内镜治疗情况均有显著降低。
【参考文献】
[1]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[2]Product Information：NEXIUM oral delayed-release capsules，suspension， esomeprazole magnesium oral delayed-release capsules，suspension. Astra Zeneca Pharmaceuticals LP（per FDA），Wilmington，DE，2011.
泮托拉唑Pantoprazole
【已批准的适应证】 注射用泮托拉唑：
适用于十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管炎，十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。
【说明书之外的用法】
复发性消化性溃疡出血的预防。80mg静脉推注后，以8mg/h持续静脉滴注72小时。
【依据等级】
美国FDA未批准泮托拉唑钠用于复发性消化性溃疡出血的预防。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。
证据强度：
Category B [1]。
摘要：
静脉滴注高剂量泮托拉唑72小时后，可减少消化性溃疡患者再次出血的概率。在预防内镜治疗止血的溃疡再出血中，与标准剂量静脉滴注泮托拉唑相比，高剂量静脉滴注泮托拉唑并没有表现出优势。但是，此项研究并不充分 [2]。
一项前瞻性随机双盲、安慰剂对照试验（ n=203）显示，在运用内镜治疗消化性溃疡（活动性出血或血管非可见性出血）止血后，静脉滴注高剂量泮托拉唑72小时后，可减少再次出血的概率。在止血控制后，患者（平均年龄分别为52.4岁和55.3岁）随机分为安慰剂组（ n=101）和泮托拉唑组（ n=102），大剂量80mg静脉推注后，以8mg/h的速度持续滴注72小时。再次出血的评判标准为：呕鲜血、黑粪，或伴随血红蛋白波动或血红蛋白降低初步稳定后超过24小时。3天后，所有受试者每天口服泮托拉唑40mg，持续6周。通过主要终点意向-治疗分析，泮托拉唑治疗组与安慰剂组的再次出血概率分别为7.8%（ n=8）和19.8%（ n=20），得出相关危险系数为0.35（95%CI：0.14～0.82， P=0.01）。第二终点分析显示，泮托拉唑有利于减少拯救性治疗次数（7.8% vs 19.8%； P=0.01），输液次数[（1±2.5） vs（2±3.3）； P=0.003]和住院天数[（5.6±5.3） vs（7.7±7.3）； P=0.000 3]，效果显著 [2]。
一项前瞻性单中心随机试验（ n=201）显示，在预防内镜治疗止血的溃疡再出血中，与标准剂量静脉滴注泮托拉唑相比，高剂量静脉滴注泮托拉唑并没有表现出优势。但此项研究并不充分。本研究将伴有活动性出血性或未见出血的溃疡患者随机分成两组，即根据内镜手术后72小时内给予泮托拉唑的剂量分为两组：高剂量组[80mg静脉推注后，以8mg/h速度持续滴注， n=100，平均年龄（65.5±15.1）岁]；或标准剂量组[40mg/d，静脉推注， n=101，平均年龄为（64.9±12.2）岁]。72小时后所有患者口服泮托拉唑40mg/d，共27天。第30天时，高剂量组与标准剂量组患者的再出血率无差异（6.2%，95%CI：1.3%～11.1% vs 5.2%，95%CI：0.6%～9.7%， P=0.77）。同样，两组患者的再出血率在内镜手术后72小时内（ P=0.77）及第7天（ P=0.76），均无明显差异。 此外，手术后30天内的其他次要指标，如单位输血量、住院时间及死亡率，两组之间差异无统计学意义。值得注意的是，30天的反复出血会引起终末期肾病（HR：37.15，95%CI：6.76～204.14， P<0.001）、吐血（HR：10.07，95%CI：2.06～49.01， P=0.004）、慢性阻塞性肺疾病（HR：9.12，95%CI：1.66～50， P=0.011）和幽门螺杆菌感染（HR：0.2，95%CI：0.04～0.94， P=0.042）等 [3]。
【参考文献】
[1]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.
[2]ZARGAR SA，JAVID G，KHAN BA，et al. Pantoprazole infusion as adjuvant therapy to endoscopic treatment in patients with peptic ulcer bleeding：prospective randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol，2006，21（4）：716-721.
[3]CHEN CC，LEE JY，FANG YJ，et al. Randomised clinical trial：high-dose vs standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther，2012，35（8）：894-903.
吲哚美辛栓Indometacin Suppositories
【已批准的适应证】
本品为吲哚乙酸类非甾体抗炎药，适用于：
1.关节炎 可缓解类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及赖特（Reiter）综合征等的症状，使疼痛和肿胀减轻，关节活动功能改善，但不能控制疾病过程的进度。
2.痛风 可用于缓解急性痛风性关节炎的疼痛及炎症，但不能纠正高尿酸血症，不适用于慢性痛风的长期治疗。
3.滑囊炎、肌腱炎及肩周炎等非关节软组织炎症，在应用一般药无效时可试用。
4.高热的对症解热，可迅速大幅度短暂退热。
5.偏头痛、痛经、手术后痛及创伤后痛等的镇痛对症治疗。
【说明书之外的用法】
接受经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）的高风险患者，预防性应用吲哚美辛栓，预防术后发生胰腺炎。用法：吲哚美辛栓100mg，纳肛。
【依据等级】
美国FDA未批准吲哚美辛栓用于预防成人ERCP术后胰腺炎。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：
有效性等级：
ClassⅡa，证据支持有效（成人）（Evidence Favors Efficacy）。
推荐等级：
ClassⅡa（成人），在大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。
证据强度：
Category A（成人） [1]。
摘要：
术前预防性使用吲哚美辛栓100mg，纳肛，可有效预防成人ERCP术后胰腺炎的发生。
基于过去几年荟萃分析研究结果，目前日本肝胆胰腺外科协会指南和欧洲胃肠内镜协会指南中推荐常规应用吲哚美辛（包括高风险及一般风险人群）以预防ERCP术后胰腺炎 [2-3]。
直肠给予吲哚美辛栓30～90分钟后，血药浓度达到峰值。因此吲哚美辛抑制胰腺炎的炎症瀑布效应的作用会受到给药时间的影响。有3个荟萃分析结果显示ERCP术前使用吲哚美辛比术后使用可更多减少ERCP术后胰腺炎的发生率。有3个临床研究探讨了非选择性患者术前使用吲哚美辛的效果，结果表明，与使用安慰剂或甘油相比，预防性使用吲哚美辛可减少24%～67%ERCP术后胰腺炎的发生 [4]。
最近我国一项纳入2 600名患者的大型多中心随机对照研究表明，与危险因素分层后使用吲哚美辛栓、术后使用吲哚美辛栓的方法相比，对所有无禁忌证的患者术前预防性使用吲哚美辛栓可有效预防ERCP术后胰腺炎的发生，并且不增加出血的风险 [5]。
【参考文献】
[1]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-03-29]. http://www.Micromedex.com.
[2]YOKOE M，TAKADA T，MAYUMI T，et al. Japanese guidelines for the management of acute pancreatitis：Japanese Guidelines 2015. J Hepatobiliary Pancreat Sci，2015，22（6）：405-432.
[3]DUMONCEAU JM，ANDRIULLI A，ELMUNZER BJ，et al. Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis：European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Guideline—updated June 2014. Endoscopy，2014，46（9）：799-815.
[4]WAN J，REN Y，ZHU Z，et al. How to select patients and timing for rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis：a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol，2017，17（1）：43.
[5]LUO H，ZHAO L，LEUNG J.et al. Routine pre-procedural rectal indometacin versus selective post-procedural rectal indometacin to prevent pancreatitis in patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography：a multicentre，single-blinded，randomised controlled trial. Lancet，2016，387（10035）：2293-2301.
（编写：李剑芳 乔 逸）
（校对：唐筱婉）