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第二节 酪氨酸血症
【概念】
酪氨酸血症（tyrosinemia）以Ⅰ型为主，常染色体隐性遗传，又称为遗传性酪氨酸血症、肝肾酪氨酸血症，延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷，其编码基因位于15q23-q25。该酶是酪氨酸代谢途径中最后一个酶，其缺陷导致毒性代谢产物马来酰乙酰乙酸（maleylacetoacetate）和延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate）蓄积组织中，同时分泌次级代谢产物琥珀酰丙酮（succinylacetone），多累及肝脏、肾脏、神经系统。肝癌发生的风险增高。80%的患者肝细胞内存在突变等位基因逆转（reversion of mutant alleles），提示预后较好，多不发生肝细胞异型增生和肝细胞癌。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
1/20万～1/10万，欧洲的斯堪的纳维亚和魁北克高发。
（2）发病年龄：
婴幼儿阶段发病。
（3）性别：
两性发病无差异。
2.症状
临床表现轻重不等，基因型与表型并不一致。急性型可导致新生儿肝功能衰竭，未行治疗者多于出生一年内死亡。慢性型表现相对轻微，可见慢性肝损害、肾小管功能障碍、低磷酸盐血症性佝偻病、间歇性麻痹和周围神经病变。
3.实验室检查
血浆琥珀酰丙酮（succinylacetone）水平升高，尿5-氨基乙酰丙酸/δ-氨基-γ-酮戊酸水平升高，尿液氨基酸分析可提示酪氨酸血症、甲硫氨酸血症。体外培养的羊水细胞、纤维母细胞和肝细胞中可检测到延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性降低。
4.影像学特点
无特异性表现。
5.NTBC治疗
2-（2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl）-1，3-cyclohexanedione（NTBC）可减少毒性代谢产物的蓄积，降低肝细胞癌发生的风险。限制苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的摄入。肝移植。
6.预后
早期无法诊断可致2岁以内死亡率达90%以上，存活者迅速进展为肝硬化和肝细胞癌。
【病理特点】 1.大体特点
无特异表现。
2.镜下特点
肝细胞可表现为程度不等的脂肪变性和淤胆性改变，特别是在再生结节内更易见到，可见肝细胞花环（pseudorosettes）/假腺样结构，含铁血黄素沉积（图2-6-2-1 A、B）；窦周及汇管区周围纤维化，最终发展为肝硬化。急性型可出现肝组织大片状坏死。
图2-6-2-1 酪氨酸血症
A.肝细胞脂肪变性伴色素颗粒沉积，同时可见显著的炎症反应；B.肝细胞脂肪变性及铁质沉积；C.铁染色显示肝细胞内铁质沉积（普鲁士蓝染色）
3.特殊染色
肝细胞内可有铁质沉积（图2-6-2-1 C）。
4.电镜
淤胆，脂肪空泡，内质网数量增多，线粒体结构异常。
【鉴别诊断】 1.半乳糖血症（galactosem ia）
可出现类似的组织学和超微结构改变，临床表现不同。
2.遗传性果糖不耐受（hereditary fructose intolerance）
组织学表现类似，超微结构可出现特征的改变，包括胞质内直径2μm左右、卵圆形或不规则的透亮区域，称之为“果糖孔（fructose hole）”，亦可见内质网呈同心圆状排列，中央质疏，可见糖原颗粒。
3.新生儿血红蛋白沉着症（neonatal hemochromatosis，NH）
其铁质沉积为系统性改变。