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第六章 其他先天性代谢性和发育疾病
第一节 糖原蓄积病
【概念】
糖原蓄积病（glycogen storage diseases）是指糖原合成、降解或调节相关蛋白编码基因突变所致的糖原代谢障碍及相应产物蓄积的一组疾病，肝脏和肌肉最常受累。根据突变基因及临床病理特征的不同，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ几种不同的亚型。其中以Ⅰ、Ⅲ、Ⅸ型居多。除了Ⅸ型为X性连锁遗传外，其余均为常染色体隐性遗传。
Ⅰ型，又称为von Gierke病或肝肾糖原病（hepatorenal glycogenosis），根据缺陷类型，又分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd四种亚型，分别为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）缺陷、移位酶T1（translocase T1，属于跨膜转运蛋白）缺陷、移位酶T2（translocase T2）缺陷和微粒体至细胞质基质的游离葡萄糖分子转运缺陷。
Ⅱ型，又称为Pompe病，因溶酶体酸α-葡萄糖苷酶（lysosomal acidα-glucosidase）缺陷所致，可致溶酶体内大量糖原蓄积，以心脏和骨骼肌表现为主，婴儿型表现为肥厚性心肌病及心肌张力减退，多于出生一年内死于心肺功能衰竭，迟发型表现为进行性肌无力。
Ⅲ型，又称为Cori病，因编码基因突变导致具有脱支酶活性的淀粉-1，6-糖苷酶缺陷所致，可出现低血糖改变，肝脏、心肌和骨骼肌可出现不同程度的累及，其中Ⅲa亚型最常见（约85%），多累及肝脏和肌肉，Ⅲb亚型相对少见，一般仅累及肝脏。
Ⅳ型，又称为支链淀粉病、Andersen病和成分葡聚糖体病。属于常染色体隐性遗传，位于3p14的糖原分支酶编码基因突变，糖原分支酶缺陷，从而导致大量结构异常的支链淀粉样糖原蓄积，进而出现组织和器官的损害。诊断依赖于组织内检测到支链淀粉样物质。本型主要有以下类型①经典型：肝脏在婴儿期即可进展成纤维化，肝脾肿大，患儿难以存活。②非进展型：无肝硬化，可生存至成人阶段，然后出现神经源性膀胱（neurogenic bladder）、混合性上下运动神经元受累所致的步态困难（痉挛性和虚弱性），以下肢远端为主的感觉丧失以及轻度认知障碍等。③神经肌肉型：出生时即可出现严重且致死的肌无力（hypotonia），亦可表现为儿童时期出现的肌病或成人始现的神经系统功能障碍。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
1/40 000～1/20 000。
（2）发病年龄：
婴幼儿阶段至成人均可发病，取决于遗传学改变和代谢产物贮积的情况。
（3）性别：
两性发病无差异。
2.症状
各型因分子机制差异而表现不同，如Ⅰa型可在出生一年内出现显著地低血糖和肝大，之后出现发育迟缓、乳酸性酸中毒、局灶性节段性肾小球硬化、肝腺瘤和铁质缺乏。
3.实验室检查
新鲜组织的酶学检测可确诊0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型。遗传学检测亦可确诊。
4.影像学特点
无特异性改变。
5.治疗
Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型可行肝移植，尤以Ⅳ型最为适用。
Ⅱ型：重组人溶酶体水解酶酸性α-葡萄糖苷酶（human lysosomal hydrolase acid α-glucosidase），可同时辅以支持性治疗和物理治疗。
并发肝腺瘤或肝细胞癌时（Ⅱ型和Ⅲ型）需行手术治疗。
6.预后
Ⅱ型多死于出生一年之内。Ⅳ型多在3～5岁期间迅速进展为肝功能衰竭。
【病理特点】 1.大体特点
各型因分子机制差异而表现不同，如Ⅰa型肝脏体积增大，色泽苍白，并发腺瘤时可见肿瘤结节。
2.镜下特点
组织学表现为肝细胞肿大，胞质疏松，细胞器被大量蓄积的糖原颗粒推挤至细胞膜下，形似植物细胞，肝窦受压，结构欠清晰，肝组织呈马赛克样外观，同时可见脂肪变性和糖原核（图2-6-1-1）。Ⅳ型糖原贮积病中肝细胞胞质内可出现特征性的肾形或蚕豆形包涵体，呈弱嗜碱性，与周围胞质界限清晰，该包涵体为糖原和支链淀粉样物质混合而成。Ⅸ型中肝细胞大小不一，糖原核少见。
图2-6-1-1 糖原蓄积征
A.肝细胞肿大，胞质疏松，细胞器被大量蓄积的糖原颗粒推挤至细胞膜下，形似植物细胞；B.常见肝细胞脂肪变性及糖原核
Ⅰa型可并发肝腺瘤，腺瘤内有时可见Mallory小体和脂肪变性。
3.特殊染色
除了0和Ⅳ型外，其余各型使用PAS染色可显示胞质内大量糖原成分。Ⅳ型肝细胞内特征性的包涵体，PAS染色阳性，PAS-D部分阳性（图2-6-1-2、图2-6-1-3）。
图2-6-1-2 糖原蓄积征PAS染色
显示肝细胞中大量的糖原颗粒
图2-6-1-3 糖原蓄积征PAS-D染色
PAS-D染色阴性
4.电镜
0型：无特异性表现，糖原颗粒稀疏。
Ⅰ型：胞质单颗粒（monoparticulate）糖原成分增加，占据胞质的大部分空间，导致线粒体等细胞器被推挤至细胞周边，同时可见脂肪空泡、糖原核。
Ⅱ型：特征性改变为溶酶体内大量单颗粒（monoparticulate）糖原成分蓄积。
Ⅲ型：胞质糖原成分增加，类似Ⅰ型，脂质空泡和糖原核程度相对较轻。
Ⅳ型：胞质内大量丝状非分支聚合物（aggregates），线粒体被推挤至细胞周边。
Ⅵ型：胞质内大量单颗粒糖原和糖原花环（glycogen rosettes），可见“星空”状外观。
Ⅸ型：胞质内致密的糖原成分中散在无细胞器区域，形成典型的“星空”现象，糖原为单颗粒或多颗粒型。
所有亚型中均可见到或多或少的脂质成分，Ⅲ型和Ⅳ型可见到胞质内胶原成分。
【鉴别诊断】 1.Lafora病
易与Ⅳ型糖原贮积病混淆，但发病年龄大，可同时伴发癫痫、肌阵挛和痴呆。肝细胞内可见类似的包涵体，但外观规则，HE染色呈更强的嗜酸性，胶体铁染色呈现均质性改变，而Ⅳ型糖原贮积病的肝组织胶体铁染色亦可出现非特异性着色，但呈块状，为颗粒状而非均质性。
2.糖原肝病（glycogen hepatopathy）
与糖原贮积病在组织学上具有类似的表现，需要通过临床背景来甄别，糖原肝病通常发生于血糖控制不理想的Ⅰ型糖尿病患者，儿童少见。
3.尿素循环障碍（urea cycle de fect）
可导致肝细胞内糖原成分增多，但分布不均一，超微结构显示细胞器未被推挤至细胞周围，糖原成分增多可能是因治疗性饮食调整所致。
4.其他可出现毛玻璃样肝细胞的病变
包括：①HBV感染，可通过免疫组化鉴别；②纤维蛋白原贮积病（fibrinogen storage disease），嗜酸性球形包涵体，包涵体内可见空泡形成，超微结构显示滑面内质网内可见指状包涵体；③药物所致的改变，氰氨（cyanamide）所致的肝损害可出现体积大的毛玻璃样包涵体，可见因组织处理所致的收缩假象。