通常认为PPIs已有20多年的临床使用经验，数以上亿的临床病例，相对而言，不良反应较轻，患者长期应用耐受性较好，是一个相对比较安全的药物。然而，随着PPIs的广泛、大量使用，加之奥美拉唑已被列为OTC药品，这意味着更多的患者可以更加方便自由地使用该药。因此近几年，随着PPIs应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。其潜在风险和不合理应用的问题逐渐浮出水面，特别是PPIs的过度使用问题，有研究证实，全球在一级和二级保健中都存在PPIs过度使用现象。临床上常有医师给有上消化道症状或腹部不适的患者口服或静脉滴注PPI类药物。药物的过度使用，不仅浪费了有限的医疗资源，也使患者受到了伤害。据统计，美国医师每年开具约1.134亿份PPIs处方，其中符合PPIs适应证的处方不足1亿份，显然存在PPIs使用不当的问题 ^[3]。Choudhry、Zink和Pham等估计，53%～69% 的PPIs处方为不合理处方。Katz认为，PPIs使用量之所以如此之大，在很大程度上是因为约有1/4的成人自称有消化不良症状，而PPIs可有效缓解这类症状，且短期内一般不会发生严重不良反应。

上述现象已引起政府机构和相关研究人员的广泛关注，“增大剂量却不能增强疗效”、“使用严重不合理”、“可能增加骨折、感染等风险”等质疑甚至指责纷至沓来。特别是在长期使用时，由于PPIs的强力作用能掩盖胃癌的特点而延误诊断，延长暴露可加速胃类癌的生长等问题越来越受到重视。近年来的研究报告显示，长期应用PPIs可能导致更为严重的不良反应，如引起骨折、肠道菌群紊乱和低镁血症等，应该引起重视。

台湾大学医学院附设医院王志宏所作的Meta分析显示，大剂量PPIs治疗消化性溃疡出血的疗效可能并不优于较小剂量PPIs ^[4]。研究者检索了不同剂量PPIs治疗消化性溃疡出血预后比较的随机对照试验，最终入选7项高质量试验共计1157例患者。分析结果显示，与非大剂量PPIs组相比，大剂量PPIs组（80mg推注序贯8mg/h持续静脉滴注72小时）患者在再出血率（OR = 1.30）、手术干预率（OR = 1.49）和死亡率（OR = 0.89）等方面均无统计学差异。post-hoc亚组分析显示，初次内镜检查时新近出血症状的严重程度、PPIs用药途径以及PPIs剂量对总体预后的影响均较小。

FDA于2010年5月25日发布警告：PPIs可能增加骨折风险，2011年3月这一警示被再次评估和更新 ^[5]。FDA认为，根据多项流行病学调查结果显示，短期、低剂量使用PPIs不会造成骨折风险。但PPIs服用史＞ 1年或服用剂量较高的患者，可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨骨折的风险。医务人员严格遵照PPIs的药品说明书，权衡利弊，为有适应证患者处方PPIs时，应尽量使用较低剂量或较短疗程，对骨质疏松的患者应补充维生素D及钙剂。使用PPIs非处方药制剂治疗频繁胃灼烧的患者，如果用药1个疗程（14天）症状未改善，应咨询医师，并且1年内累计使用时间应＜ 3个疗程。

美国多位学者发现，使用PPIs可能显著增加骨折和艰难梭菌感染复发风险，且抑酸强度与艰难梭菌感染风险之间存在剂量-效应关系。因此，研究者建议临床医师应定期评估长期PPIs治疗的必要性，艰难梭菌感染患者应慎用PPIs。

2011年，澳大利亚治疗产品局发布质子泵抑制剂的低镁血症的风险。报告称，已出现0.2%的低镁血症不良反应报告与PPIs有关。轻中度低镁血症可能无症状或呈现非特异性。严重低镁血症患者常出现低钾血症和低钙血症，将引发威胁生命的后遗症，如抽搐、癫痫和心律失常，如不补镁则不易纠正。有部分文献报道，当持续使用PPIs时，对于校正低镁血症只是部分有效。

近年来常有使用PPIs导致社区获得性肺炎（CAP）的报道。美国研究人员采用回顾性巢式病例对照设计，研究患者的PPIs和CAP之间的相关性。在所研究的病例中，与既往PPIs相比，当前与CAP的风险增加关系不大。然而，研究发现近期开始治疗和高剂量PPIs与风险增加相关，因此研究者指出，考虑到目前PPIs使用的广泛性，这一风险值得重视。有必要进一步调查或开展前瞻性研究以明确使用PPIs与CAP间的关联。

PPIs与其他药物发生相互作用而增大不良反应的发生率。主要表现在两个方面，一是由于PPIs显著抑制胃酸分泌，改变胃内pH值，从而可能改变药物吸收速率或吸收量，特别影响酸性药物。如奥美拉唑和泮托拉唑可使地高辛吸收增加10%，使硝苯地平的吸收增加26%和7%。二是PPIs主要是经细胞色素P450酶系统代谢，因此CYP2C19和CYP3A4的诱导剂和抑制剂均可与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑发生明显的相互作用，如利福平类抗生素可诱导CYP2C19或CYP3A4，两者并用时，易使PPIs的疗效降低；反之，CYP2C19抑制剂如苯环丙胺、地西泮、胺碘酮和CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药等均可增加PPIs的血药浓度和不良反应发生率。

此外，由于药酶竞争性作用，可能削弱氯吡格雷抗凝药的药效，从而增加心脏病发作或脑卒中等的发生风险，欧洲共同体药物评审委员会（EMEA）和FDA都已提出警告，使用氯吡格雷抗凝药患者要慎用奥美拉唑和埃索美拉唑。

作为临床药师，上述问题应该是开展药学监护的重点，特别是对于一些需要长期治疗的患者，应当充分告知医师和患者利害关系，并建议尽量采取较短疗程的PPIs治疗，考虑对无症状患者停用PPIs。尤其是患者，在充分告知其PPIs的副作用后，他们可能自然会倾向于接受其他治疗，例如期待疗法、少吃多餐、减重、戒烟、降低心理压力，以及睡眠时垫高头部等。