霍乱弧菌是一大类基因组复杂、生化代谢和基因差异较大的菌群，而目前流行的O1群和O139群产毒株，是其中一类特殊的菌群（克隆群），具有霍乱毒素基因和携带毒素基因的溶原性噬菌体CTXΦ基因簇，基因组非常相似，进化上呈高度克隆化。不同血清群霍乱弧菌的基因组差异较大，特别是非产毒的O1／O139群以及非O1／非O139群。霍乱弧菌有两个环状染色体。第一个被测序的菌株是O1群埃尔托型产毒株N16961，两个染色体DNA大小各分别为2961　146bp（染色体Ⅰ）和1　072　314bp（染色体Ⅱ），共预测了3885个基因的阅读框，其中染色体Ⅰ上有2770个，染色体Ⅱ上1115个。大部分的霍乱弧菌生存所需基因位于染色体Ⅰ上。

O139群与O1群埃尔托型的流行菌株之间，最主要的差异集中在两个区域：第一个是编码O抗原的基因，这也是二者之间血清群差异的根本所在；第二个是位于弧菌毒力岛VPI－Ⅱ中的20余个基因的区域，此区域中包含了编码神经氨酸酶的基因。基因组其他部分则非常相似。