肿瘤是一种由遗传和环境因素共同影响的复杂疾病，癌症的发生受控制细胞功能的基因的变化（包括序列的变异和表达的变化）调控，尤其是调控细胞生长和分裂的基因。特定基因改变可能导致细胞逃避正常的生长控制并成为癌症。例如，一些引起癌症的基因突变会增加促进细胞生长的蛋白质的产生（癌基因，oncogene），或者导致修复细胞损伤的蛋白质的功能缺失（抑癌基因，tumor suppressor gene）。

导致癌症发生的基因突变可以发生在生殖细胞，遗传自父母，存在于子代的每个细胞中，叫做胚系突变（germline mutation），导致子代对肿瘤的易感性。导致癌症发生的基因突变也可以后天获得，在细胞分裂或暴露于致癌物质（如烟草中的某些化学物质）和辐射（如紫外线）过程中产生，存在个体部分体细胞中，称为体细胞突变（somatic mutation）。基因突变有多种类型，如导致一个核苷酸被另一个不同的核苷酸取代或者完全缺失，突变也可能涉及较大的DNA片段，根据基因结构改变的类型，可分为碱基置换（subsititution）突变、移码（frameshift）突变、缺失（deletion）突变、插入（insertion）突变等。导致癌症发生的基因的变化也可能不发生在DNA序列改变的层面，而是通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传学的变化，导致基因水平的改变进而发生功能变化，这类改变也可以遗传给子代。

通常癌细胞比正常细胞具有更多的基因的变化，被认为是驱动正常细胞向癌细胞转化的原因。随着癌症的进展，基因的变化也将增多。但并不是所有的基因变化都是驱动癌症发生和发展的原因（如驱动突变，driver mutation），也有一些基因变化是癌症发生的结果（如伴随突变，passenger mutation），这些基因的变化共同构成了肿瘤基因变化的特征。同一种癌症的不同患者个体的基因变化的特征并不相同，即使在同一肿瘤内，不同癌细胞也可能有不同的基因变化，称为肿瘤的异质性（heterogeneity）。当前，高通量测序技术和生物信息学方法的进步促进了癌症基因组学快速发展，加深了人们对癌症发生和发展过程的理解。本节内容将从癌基因与抑癌基因的基础知识、肿瘤基因与基因组变异类型、肿瘤表观遗传学、肿瘤的经典致病突变几个方面对肿瘤遗传学与基因组学进行介绍。

癌症是一种遗传疾病，导致肿瘤发生的突变基因主要包括癌基因和抑癌基因。原癌基因激活为癌基因、抑癌基因的缺失共同导致肿瘤的发生，肿瘤发生涉及不同类型的基因突变，包括：① 激活（activating）或功能获得（gain of function）性突变，导致原癌基因转变成癌基因，进而导致细胞癌变的表型。② 染色体易位（chromosome translocation），导致基因的错误表达（misexpression）或者形成具有新功能的嵌合体基因（chimeric gene）。③ 抑癌基因的双等位基因的功能缺失或者一个显性等位基因的突变，导致抑癌基因的灭活（deactivating）或功能缺失（loss of function，LOF）。双等位基因的功能缺失进一步通过累积原癌基因或其他抑癌基因的二次突变而导致肿瘤的发生。④ 原癌基因的易位表达或异时性突变 ^［1］。

癌症起源的“二次打击”学说（“two-hit” hypothesis），是指对遗传性癌症来说，“第一次打击”是在受孕时或出生前发生的，携带易感基因的胚系突变，而“第二次打击”是指出生后发生的非遗传性突变，即体细胞突变，而对非遗传性癌症来说，两次打击都是在出生后发生的体细胞突变 ^［2］。二次打击学说揭示了为什么同样的肿瘤既可以是遗传性的，也可以是散发的。

癌基因是原癌基因发生激活性突变后产生的，是一类蛋白编码基因，编码调控细胞过程的蛋白质，包括转录因子、染色质重塑复合物、生长因子、生长因子受体、信号转导和凋亡调节因子，调控细胞的增殖和凋亡。

原癌基因通过基因序列的改变（基因突变、染色体重排、基因融合、基因扩增）或表观遗传修饰被激活，导致基因表达的上调或失调，最终促进细胞的生长。鉴于癌基因突变的类型和特征与肿瘤分类、诊断、分期、预后和治疗反应相关，因此研究原癌基因激活机制具有重要意义，并且未来具有开发成治疗工具的巨大潜力。常见的原癌基因及其激活类型包括 RAS基因的突变、 ErbB2/HER2基因的扩增、 BCR- ABL的染色体融合等，在肿瘤的发生和发展以及治疗中具有重要作用。

GTPase结合 RAS癌基因是GTP酶基因家族的成员，包括 KRAS、 HRAS、 NRAS三种主要亚型，其编码的蛋白质有三种即KRAS、HRAS、NRAS。RAS蛋白位于细胞胞质内，参与细胞跨膜信号传递。大约33%人类癌症中存在 RAS基因的突变，包括胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌等 ^［3］， RAS基因突变热点通常导致12、13、61位氨基酸的改变。研究表明活化的RAS蛋白会激活下游信号通路（如RAS／PI3K／Akt／mTOR、RAS／Rac1／MKK7／JNK、RAS／Raf-1／MEK／ERK、RAS／PLC／PKC 与 RAS／RalGDS），从而引起细胞的异常增殖，导致肿瘤的发生。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）也称为Neu、ErbB-2、CD340或P185，该基因编码受体酪氨酸激酶的表皮生长因子（EGF）受体家族的成员，该蛋白质本身没有配体结合的结构域，因此不能结合生长因子。而是与其他配体结合的EGF受体家族成员紧密结合以形成异二聚体，稳定配体结合并增强激酶介导的下游信号转导途径的激活，例如增强下游丝裂原活化蛋白酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇 -3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）通路的活性。

HER2基因扩增和／或过表达已经在多种癌症中被报道，包括乳腺和卵巢肿瘤。在新诊断的乳腺癌患者中，25%具有 HER2基因扩增或者蛋白的过表达。 HER2基因扩增促进增殖、肿瘤新生血管生成、抑制凋亡，提示淋巴结阳性患者的不良预后。 HER2扩增是曲妥珠单抗（trastuzumab）靶向治疗的分子标志物 ^［4］。

BCR- ABL融合基因导致激活的癌基因 BCR- ABL融合基因，又称费城染色体（Philadelphia chromosome）是由 BCR和 ABL两种基因融合形成的癌基因。 BCR基因通常位于22号染色体上， ABL基因通常位于第9号染色体上，当 BCR和 ABL基因断裂并转换位置时发生 BCR ABL融合突变。突变出现在22号染色体上，和9号染色体发生了部分置换，突变的22号染色体被称为费城染色体（以研究人员首次发现它的城市命名） ^［5］。 BCR- ABL基因不是遗传自父母的胚系突变，而是后天获得的体细胞突变。 BCR- ABL融合基因在骨髓瘤、慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）等白血病患者中广泛存在，很少见于急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）患者。靶向 BCR- ABL基因突变的靶向药物对白血病患者特别有效，且药物的副作用更少。

抑癌基因也是一类蛋白编码基因，调节细胞周期或诱导细胞程序性死亡。抑癌基因的灭活导致肿瘤的发生。抑癌基因具有高度异质性，一些抑癌基因通过直接调控细胞周期或者导致细胞生长抑制，称为看家基因（gatekeeper gene）。而另一些抑癌基因，主要作用于DNA损伤修复和维持基因组完整性，间接调控细胞生长，称为看管基因（caretaker gene） ^［6］。

看家型抑癌基因控制细胞生长，通过调控细胞周期转化，或者促进细胞程序性死亡，进而控制细胞的分裂和生存。看家基因的功能缺失性突变会导致细胞增殖的失控进而导致肿瘤的发生。看家型抑癌基因包括多种细胞周期检查点（checkpoints）的调控基因、程序性细胞死亡的介导基因。

看管型抑癌基因保护基因组的完整性。看管基因的功能缺失性突变会促进癌基因和守门基因的突变累积，导致肿瘤的发生和发展。看管型抑癌基因包括突变修复蛋白、细胞有丝分裂时的染色体分离相关蛋白以及程序性细胞死亡的组件基因。

TP53基因编码肿瘤蛋白P53，通过阻止细胞生长和分裂（增殖）过快而发挥肿瘤抑制作用。P53蛋白定位于细胞核中，直接与DNA结合。当细胞中的DNA受到有毒化学物质、辐射或紫外线（ultraviolet，UV）破坏时，P53蛋白在决定DNA是被修复还是诱导受损细胞凋亡中起到重要作用。如果DNA可以被修复，P53激活其他基因来修复损伤；如果DNA无法修复，P53蛋白质则会阻止细胞分裂，并使其发出凋亡信号。通过阻止突变或受损DNA的细胞分裂，P53有助于防止肿瘤的发展，被称为“基因组的守护者” ^［7］。

TP53突变是迄今为止最常见的肿瘤遗传性改变。大规模基因组学研究结果表明20%的突变发生在DNA结合域之外。在突变频率>1%的12个最常见的突变，5个突变位点在直接参与特异性DNA结合的残基中，4个突变位点影响DNA结合结构域的折叠，3个是无义突变，其中2个在羧基末端。内含子中也存在显著突变，影响可变剪接事件或产生重排。

乳腺癌易感基因 BRCA1和 BRCA2都作用于肿瘤抑制通路，通过同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）途径对DNA双链断裂进行修复，若 BRCA基因突变导致BRCA蛋白功能缺陷，会导致肿瘤具有基因组不稳定的表型，引起多种癌症的发生，约5%～10%的乳腺癌、15%～22%的卵巢癌是由 BRCA1/BRCA2基因突变导致的 ^［8］。

几乎所有 BRCA1和 BRCA2相关的肿瘤中都发生了 BRCA1和 BRCA2的杂合子缺失。 BRCA1突变肿瘤具有基底细胞样（basal-like）表型，通常为级别更高、增殖更强、 ER阴性、 HER2阴性乳腺癌，表达基底细胞标志物如角蛋白（keratins）、P-钙黏蛋白（P-cadherin）和 EGFR 受体（epidermal growth factor receptor）。

随着基因芯片、新一代测序等高通量检测技术的发展，使得TCGA（The Cancer Genome Atlas）、ICGC（International Cancer Genome Consortium）等大型国际肿瘤基因组计划得以开展，使得我们对肿瘤基因组有了更深入的认识，甚至有望改变已有的肿瘤分类体系。传统的肿瘤分类是按照肿瘤发生的组织部位而定，而肿瘤基因组的研究，使得我们可以了解肿瘤发生的分子特征改变，包括单碱基突变、染色体拷贝数变异、表观基因组改变、转录组改变等，有望形成新的肿瘤分类体系，发现肿瘤发生和发展的新的驱动因素，分析患者肿瘤的个性化特征，以期望最终实现肿瘤患者个性化的预防、诊断和治疗。

肿瘤基因组包括胚系突变和体细胞突变，胚系突变可以遗传给下一代，增加子代的肿瘤遗传易感性。而体细胞突变则不会遗传给下一代。肿瘤基因组突变包括多种变异类型，后文将详细介绍。

癌症是一种进化过程，在正常表型阶段，细胞已经开始在分裂过程中获得突变，内源性和外源性致癌物刺激会导致细胞分裂过程中获得随机突变，大多数的突变损伤会被机体自身修复，而机体不能充分修复时就会导致突变的累积，突变累积到一定程度则导致肿瘤的发生、进展、化疗耐药等 ^［9］。

正常细胞的体细胞突变率通常是恒定的，但是吸烟、化学致癌物（如黄曲霉毒素）、辐射（如紫外线）等都会增加突变率。这些因素导致的肿瘤会有不同的突变特征（mutational signature）。此外，体细胞突变率在罕见遗传疾病中也会增加，如范可尼贫血综合征（Fanconi anaemia）、共济失调微血管扩张综合征（ataxia telangiectasia）、人非整倍体杂合嵌入肿瘤易患综合征（mosaic variegated aneuploidy）和色素性皮肤干燥症（xeroderma pigmentosum），这些疾病也会增加患癌的风险。某些肿瘤患者的体细胞突变率会较高，比如在结直肠癌和子宫内膜癌中，由于 MLH1和 MSH2基因异常而导致的DNA错配修复缺陷，会增加单核苷酸变异（single nucleotide variation，SNV）和小插入缺失（small indel）的突变率。在癌症发生过程中，DNA损伤修复功能的缺失，也会导致突变负荷的增加。

体细胞突变包括多种不同的DNA序列的改变，如单核苷酸的变异、小片段或者大片段的插入（insertion）或者缺失（deletion）、染色体重排（rearrangements，DNA断裂并且和基因组其他区域的DNA片段重新连接）、拷贝数的增加（甚至达几百个拷贝）等。此外，癌症细胞还可能获得外源性的新的基因组序列，比如人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、人类疱疹病毒第四型（Epstein Barr virus，EBV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、人类T淋巴细胞病毒 1（human T lymphotropic virus 1）和人类疱疹病毒 8（human herpes virus 8，HHV8），这些也是已知的导致多种肿瘤发生的因素。

肿瘤的发生是由于肿瘤细胞基因组获得一系列突变累积的结果，在这些获得的体细胞突变中，并不是所有的突变都驱动了肿瘤的发生，可分为驱动突变（driver mutation）和伴随突变（passenger mutation） ^［10］。

驱动突变是指对细胞生长优势有贡献，并且在肿瘤进化中有正向选择作用的突变。既可以是原癌基因的激活，也可以是抑癌基因的灭活。大多数癌症带有一个以上的驱动突变，并且不同肿瘤类型显著不同。成年人上皮来源的癌症，如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌平均需要5～7个驱动突变，而血液来源的肿瘤的驱动突变则较少。

伴随突变是对细胞生长优势没有贡献，是发生在肿瘤细胞形成过程中的突变。“携带”突变对癌细胞没有明显的驱动作用，但是这些突变的频率和特征仍然揭示了肿瘤的固有特性，比如肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）近年来已经用于预测抗PD-1免疫治疗敏感性的生物标志物。突变负荷受癌症类型、环境暴露、发病年龄和DNA损伤修复能力等多种因素的影响。图1-1是常见肿瘤的突变负荷，从图中可以看出，突变负荷最高的肿瘤包括黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌等受环境致癌物影响较多的肿瘤。

单核苷酸变异（single nucleotide variantion，SNV）指的是DNA序列上单个碱基的变异，根据变异导致的氨基酸编码是否改变，又分为错义（missense）突变，即单碱基取代导致蛋白的氨基酸序列发生改变；同义（synonymous／silent）突变，即单碱基取代不引起蛋白的氨基酸序列改变；无义（nonsense）突变，即单碱基取代导致提前终止密码子，导致截短的、不完整的、通常无功能的蛋白产物；移码（frameshift）突变，即插入（insertion）或者缺失（deletion）一个或多个核苷酸（非3的整数倍），导致编码氨基酸的阅读框发生改变。

原癌基因的突变通常有突变热点（hotspot），如 PIKC3A H1047R、 KRAS codon 12、 BRAF V600E等。抑癌基因的突变通常没有突变热点，如 TP53、 BRCA1等。

插入缺失（insertions／deletion，indel）突变是指基因组DNA中插入和／或缺失长度<1kb的核苷酸序列，是蛋白质超家族结构变异的常见来源，通常<50bp的插入缺失又称为小插入缺失（small indels），和SNV一起被统称为小变异（small variant）。indels最常发生在循环（loops）和转折（turns）中，因为这些位置的indels相对于蛋白质核心中的indels不太可能破坏蛋白质折叠。插入通常提供新的结构元件，有助于底物结合、催化或蛋白质-蛋白质相互作用。indels被认为是多种肿瘤的驱动因素，也是癌症中激酶活化的常见机制，临床上可以利用这种特征开发对肿瘤进行靶向治疗的激酶抑制剂。

通常定义为>1kb和更大的DNA区域，包括大片段的插入和缺失（large insertions and deletions，>50bp，<1kb）、倒位（inversion）、易位（translocation）和拷贝数变异（copy number variation，CNV）。

大片段缺失（large deletion）是指两个染色体单体或一个染色单体中随机发生的断裂，导致一个或多个基因的缺失。导致断裂的因素包括辐射、化学物质、药物或病毒，可以在生殖细胞或体细胞周期的任何时间发生。大片段插入（large insertion）是指在染色体中增加一个或多个基因。

倒位（inversion）是将染色体片段剪掉、颠倒并重新插入染色体的过程。倒置可以是“平衡的”，指倒置后所有基因都在正常染色体上；它也可以是“不平衡的”，意味着基因发生缺失或重复。平衡倒位不会引起任何问题，而不平衡倒位则会导致肿瘤的发生。

易位（translocation）是一种染色体异常，指一条染色体上的片段与另一条非同源染色体结合，这种染色体间的重排被称为易位，染色体易位导致融合蛋白的产生。染色体易位常见于白血病病例中。

拷贝数变异（copy number variation，CNV）指染色体>1kb的片段发生扩增或者缺失，拷贝数变异也是肿瘤基因组的一种重要特征，可以导致靶基因表达水平的改变，比如 ERBB2、 EGFR、 MYC、 PIK3CA、 IGF1R、 FGFR1/2、 KRAS、 CDK4、 CDK6的扩增，以及 RB1、 PTEN、 CDKN2A/B、 ARID1A、 MAP2K4、 NF1、 SMAD4、 BRCA1/2、 MSH2/6、 CDH1 的缺失，都是肿瘤的驱动因素。

表观遗传学（epigenetics）是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。主要包括DNA的甲基化修饰、组蛋白修饰和非编码RNA等，目前已经发现了多种相关基因。染色质是由DNA和组蛋白构成的大分子复合物，为包装完整的基因组提供了支架，它包含着真核生物细胞的可遗传物质。染色质的基本功能单元是核小体，由147bp的DNA环绕着H2A、H2B、H3和H4四种组蛋白（各两个分子）的八聚体构成。DNA的表观遗传学修饰可通过改变核小体内或核小体间的非共价相互作用而影响染色质的结构 ^［12］。

表观遗传学的特点包括：① 可遗传的，即这类改变可以通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；② 可逆的基因表达调节；③ 没有DNA序列的改变。表观遗传修饰在转录、DNA修复和复制的调控中发挥关键性的作用。因此，染色质调控子异常的表达模式或基因组改变可能导致多种癌症发生和发展，肿瘤表观遗传学在癌症发生中起到了至关重要作用。

胞嘧啶残基（5mC）上5-C的甲基化是最先被发现的DNA共价修饰，也是被报道最多的染色质修饰。虽然肿瘤细胞通常体现为全局的低甲基化状态，但是研究最多的肿瘤表观遗传改变仍然是CpG岛的甲基化变化，CpG岛甲基化在转录调控中起重要作用。已在真核生物中发现三种DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）。DNMT1是维持甲基转移酶识别DNA复制过程中产生的半甲基化DNA，然后甲基化新合成的CpG二核苷酸。DNMT3a和DNMT3b则主要作为新发甲基转移酶起作用。DNA甲基化为几种甲基结合蛋白提供了平台，包括MBD1、MBD2、MBD3和MeCP2，进而招募组蛋白修饰酶以协调染色质模板化过程。DNA甲基转移酶和 MBD的突变存在于恶性肿瘤中。最近对癌症基因组研究发现 DNMT3A在急性髓性白血病（AML）患者中的突变高达25% ^［13］，并且会影响预后。

与DNA甲基化相似，DNA羟甲基化是一种表观遗传机制，通过向DNA添加羟甲基来修饰胞嘧啶的5位，虽然这种机制尚不完全清楚，但DNA羟甲基化被认为涉及许多重要的生物过程，包括干细胞的多能性和癌症的发生，能够调控基因表达。TET（ten-eleven translocation，TET 1-3）蛋白家族已被证明是哺乳动物DNA羟化酶负责催化转化5mC至5hmC。实际上，TET家族对5hmC的迭代氧化导致了进一步的氧化衍生物，包括5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。5mC氧化衍生物转录调控中发挥重要作用，5hmC在转录激活和沉默中均发挥作用，同样TET蛋白也被证明同时具有激活和抑制功能。TET蛋白质家族的名字来源于在AML患者中发现的染色体易位t（10；11）（q22；q23），导致 MLL基因与 TET1并排。随后TET2的复发性突变在血液恶性肿瘤患者中被发现，并且 TET2突变患者预后不良 ^［14］。

组蛋白修饰是对组蛋白的共价翻译后修饰（post-translational modification，PTM），其包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化和SUMO化。对组蛋白进行PTM可以通过改变染色质结构或招募组蛋白修饰物来影响基因表达 ^［12］。组蛋白的作用是通过包裹八个组蛋白将DNA包装成染色体。组蛋白修饰在多种生物过程中起作用，例如转录激活／失活、染色体包装和DNA损伤／修复。在大多数物种中，组蛋白H3主要在赖氨酸9、14、18、23和56位乙酰化，在精氨酸2和赖氨酸4、9、27、36和79位甲基化，并在ser10、ser28、Thr3和Thr11处磷酸化。组蛋白H4主要在赖氨酸5、8、12和16位乙酰化，在精氨酸3和赖氨酸20位甲基化，并在丝氨酸1位磷酸化。定量检测各种组蛋白修饰将为更好地理解细胞的表观遗传调控机制提供有用的信息，促进靶向组蛋白修饰酶的靶向药物的发展。

人类基因组中约有2／3的序列可被转录为RNA，但只有约1．5%的序列编码蛋白。不编码蛋白质序列的RNA被称为非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）。非编码RNA执行多种生物学功能，如转录后调控及翻译等，能导致异染色质形成，从而引起RNA相关沉默，也包括表观遗传变异的直接调控。

小 ncRNA（small non-coding RNA，SncRNA）中，微小 RNA（microRNA，miRNA）和小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）介导的染色质重塑与DNA甲基化现象主要在酵母和植物中被发现。Piwi蛋白相互作用RNA（piRNA）被发现参与哺乳动物生殖细胞的表观遗传调控过程。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）参与的表观遗传调控比较典型的为 XIST基因介导的雌性哺乳动物X染色体的随机失活。此外，哺乳动物基因组大量包含增强子序列被大量转录为lncRNA，被称为增强子RNA（eRNA），这些RNA的表达与增强子介导的转录激活呈正相关，研究表明eRNA参与形成或维持增强子与启动子间染色质成环结构构象，以及募集转录复合体等。

大约5%～10%的肿瘤是遗传性的，携带肿瘤致病突变的患者的遗传易感性会导致患者肿瘤发生风险增加，也被称为遗传性肿瘤易感综合征。本部分将对肿瘤的经典致病突变和相应的遗传性肿瘤易感综合征进行介绍。

遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征 （hereditary breast／ovarian cancer syndrome，HBOCS）是妇科肿瘤中最常见的遗传性癌症易感综合征，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和／或卵巢癌。而导致该综合征发生的易感因素就是患者携带可遗传的 BRCA1／ BRCA2突变，该突变通常被称为致病性的突变（pathogenic mutation，disease-causing mutation），也被称为有害突变（deleterious mutation）、易感突变（predisposing mutation，susceptibility gene mutation）。携带 BRCA基因突变的女性终生患癌的风险显著高于没有突变的患者，携带 BRCA突变的男性发生乳腺癌和前列腺癌的风险也显著增高。此外，某些患者发生胰腺癌、恶性黑色素瘤的风险也增加。约5%的乳腺癌患者和约10%的卵巢癌患者有遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征 ^［15］。

BRCA1和 BRCA2是最常见的遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的致病突变。 BRCA1和 BRCA2的胚系突变增加了患乳腺癌的风险。遗传因素占所有乳腺癌病例约5%。然而，体细胞 BRCA1突变很少出现在散发性乳腺癌中。大多数 BRCA1和 BRCA2突变导致蛋白质产物不稳定，然而其如何进一步导致癌症易感性尚不明确。 BRCA1甲基化发生在散发性乳腺肿瘤并伴有基因表达下降。因此，表观遗传学修饰可能是散发乳腺癌发生的重要原因。

BRCA相关的乳腺癌和卵巢癌对铂类药物治疗敏感，同时对PARP抑制剂的治疗有效。目前已经发现的 BRCA1致病突变有2 189个，主要分布在exon11和exon24，突变类型包括缺失、无义突变、插入、可变剪切位点、错义和小插入缺失等。 BRCA2的突变有2 640个，主要位于exon11、exon27、exon10等，突变类型包括缺失、无义突变、插入、可变剪切位点、错义和小插入缺失等 ^［16］。

Lynch综合征也叫遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），患者易早发结直肠癌、宫颈癌或子宫内膜癌。Lynch综合征由DNA错配修复基因（DNA mismatch repair genes，MMR）突变导致，包括 MLH1、 MSH2、 MSH6 和 PMS2。Lynch综合征占所有结直肠癌患者2%～4%。除结直肠癌风险增加外，发生结直肠外肿瘤的风险也增加，包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、肾盂癌、输尿管和膀胱癌、脑癌、胰腺癌以及皮脂腺肿瘤（Muir-Torre综合征）等 ^［17］。对于 MLH1、 MSH2和 MSH6突变的携带者，据报道结直肠癌的年龄达70岁的累积风险为25%～70%，子宫内膜癌为13%～54%，其他癌症类型为1%～15%（取决于癌症类型）。癌症风险取决于MMR基因突变以及突变携带者的性别。 MSH6突变与最高的子宫内膜癌风险相关（16%～65%）。

DNA错配修复通过矫正在DNA重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定，是细胞复制后的一种修复机制，具有维持DNA复制保真度、控制基因变异的作用。DNA错配修复功能的缺失，会导致基因组不稳定，最终导致肿瘤的发生。基因组中核苷酸插入和缺失的累积，这些很容易在微卫星的短重复序列中被识别。微卫星中未修复的突变的累积，例如改变微卫星内重复的数量，被称为微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）。进而MSI可能导致含有这些重复的靶基因的突变增多。90%的Lynch综合征的结直肠癌患者中存在MSI，Lynch综合征患者的非结直肠癌（colorectal cancer，CRC）肿瘤中也能检测到MSI，同时MSI也存在于15%～25%的散发性子宫内膜癌、结肠直肠癌和胃癌病例中。

Lynch综合征的临床诊断包括检测微卫星不稳定和一种或多种MMR基因编码蛋白的缺失。遗传性胚系突变检测也是临床证实Lynch综合征的重要手段，但是对于突变功能活性的解读存在局限。通常，截断突变（truncating mutation）以及影响RNA剪接的突变被归类为致病性突变，而改变氨基酸编码的错义突变则难以解读，被称为临床意义未明的变异（variants of uncertain clinical significance，VUS）。国际胃肠道遗传性肿瘤学会MMR基因变异解读委员会对MMR基因突变进行了系统的分类（InSiGHT，www．insight-group．org）以帮助对VUS进行解读 ^［18］。

Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种罕见的遗传病，导致多种肿瘤风险的增加，包括软组织肉瘤、乳腺癌、白血病、肺癌、脑癌和肾上腺肿瘤等。 Li-Fraumeni综合征肿瘤可能在儿童期、青春期以及成年时被发现，大多数患者具有遗传性的 TP53致病突变， TP53是一种重要的肿瘤抑癌基因。

TP53致病突变占遗传性乳腺癌患者的1%，在没有家族史的早发乳腺癌病例中占5%～8% ^［19］。大约70%的 TP53突变是错义突变，而20%是无义突变或剪接位点突变。IARC 胚系 TP53 突变数据库（IARC TP53 Database，http：／www-p53．iarc．fr／）中包括了 247 种不同的 TP53突变，最常见的突变是 p.R337H，不完全外显率的非典型变异，在巴西南部人口中流行率很高 ^［20］。除此之外，只有14个突变热点，在5个或更多家庭中被发现，占所有家庭的38．2%。这其中的12个突变也在肿瘤体细胞突变中被发现。

体细胞 TP53突变几乎发生在每一种肿瘤中，发生率在38%～50%，包括卵巢癌、食管癌、头颈部癌、结直肠癌、肺癌等。在白血病、肉瘤、睾丸癌、恶性黑色素瘤和宫颈癌中约占5%。在进展期肿瘤以及恶性程度高的肿瘤（如乳腺癌中的三阴性乳腺癌和 HER2扩增的乳腺癌）中突变频率更高。大约86%的突变发生在DNA结合区域的第125位和第300位。

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