肿瘤的发生存在一定程度的种族差异及家族聚集现象，种族或个人的遗传特性是肿瘤发生的重要因素，在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用，遗传性肿瘤大约占到全部肿瘤病例的5%～10%，环境因素导致的肿瘤占90%～95%。与肿瘤发生有关的遗传因素主要为癌变通路上肿瘤癌基因或抑癌基因的胚系突变（germline mutation）。胚系突变根据外显情况可以分为完全外显的突变和不完全外显的突变，妇科肿瘤中的突变多为不完全外显，根据外显率高低可以划分为高外显率（high-penetrance）的突变、适度外显率（moderate-penetrance）的突变和低外显率（low-penetrance）的突变，低外显率的突变又可称为遗传多态性（genetic polymorphism），在正常人群中的频率较高 ^［1-2］。高外显率突变导致较高的发病风险，癌变通路关键基因的高外显率常导致受累个体出现某些遗传性肿瘤综合征。低外显率突变导致较低的发病风险，一般不表现为疾病的表型，但常导致携带变异的人群对肿瘤发生的敏感性升高或降低，从而使肿瘤的发生风险增高或降低，增高为风险性遗传因素，降低为保护性遗传因素。

遗传性肿瘤是由某一个或多个基因的变异使个体某一器官或多个器官发生肿瘤，并且在家族中异常基因世代遗传下去。遗传性肿瘤具有明确的遗传规律，与癌变通路上高度外显的肿瘤致癌因素（抑癌基因、DNA修复基因或癌基因等）的胚系突变有关。这种基因的异常改变最初是发生在生殖细胞或受精卵发育的早期阶段，携带者全身的每一个细胞都有这个基因的异常，包括生殖细胞，因此就构成了疾病向下一代遗传的基础。根据Alfred Knudson 提出的二次突变假说，当遗传性肿瘤在家系中连续性传递时，子代个体抑癌基因上的一个等位基因已经携带了突变，此时如果另一个等位基因也发生突变，就会导致抑癌基因的功能丧失，从而引起细胞生长和增殖失控形成肿瘤。

妇科中常见的有 BRCA1和 BRCA2基因突变导致的遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征（hereditary breast／ovarian cancer syndrome，HBOCS），以及在其他肿瘤中 RB1 基因突变导致的视网膜母细胞瘤， TP53基因突变导致的Li-Fraumeni综合征、 APC基因突变导致的家族性腺瘤性息肉病等。这些遗传性肿瘤综合征属于高外显率的遗传性肿瘤，基因变异携带者发生特定肿瘤的风险比正常人群高数十倍至上千倍 ^［1］。

高外显率的遗传性肿瘤常导致肿瘤综合征，患者通常还伴有其他遗传性缺陷。作为高外显的遗传性疾病，与散发型肿瘤相比具有如下特点：

1. 明显的家族聚集现象　家族成员患某种肿瘤的风险明显高于一般人群。几乎每一代都有发病个体，可发生同一肿瘤或多种不同肿瘤。以遗传性卵巢癌为例，一般判断标准之一为：2 代人有3个或3个以上个体患病，而发病的人数符合孟德尔遗传规律。如为常染色体显性遗传，则子女发病概率是1／2；而常染色体隐性遗传在父母均为携带者时，子女发病概率为1／4。大多数为单基因常染色体显性遗传，对于此类肿瘤的患病情况也要考虑外显率。

2. 家族成员的肿瘤发病年龄明显低于一般人群　例如家族遗传性乳腺癌患者的发病年龄比散发患者提早10～30岁。

3. 常有多个原发肿瘤　成对脏器经常为双侧受累。

4. 常伴有其他异常　如一些非重要生命器官的畸形、性功能低下及免疫功能低下等，尤以一些罕见肿瘤为显著。

5. 能在体细胞中检测到基因变异。

与高外显率的遗传性变异相比，也存在一些与肿瘤遗传性相关的适度外显率的基因变异，适度外显率定义为携带基因变异的相关风险（relative risk， RR）是普通人群的2～5倍，发病风险明显低于高外显率 ^［3］。随着测序技术基因panel在肿瘤检测中的应用，较多适度外显率的相关基因被发现，比如乳腺癌患者中的 ATM和 Chek2基因，卵巢癌患者中的 BRIP1和 RAD51C基因等。适度外显率的基因变异带来的癌症风险要比高度外显率的基因变异低很多，且相同的变异个体差异也更大一些。

由于在疾病管理方面存在较多的不确定性，最初临床肿瘤遗传学家并不建议进行适度外显率基因变异的检测。多基因panel检测的价值仍然存在争议，因为这些基因变异与癌症发展之间的关联强度（临床有效性）存在不确定性，且缺乏提高检测人群临床结局的证据（临床实用性）。但有些研究人员倾向于进行相关的检测，因为他们认为检测后会有不同的预防和治疗策略，对患者可以进行个体化的、更加精准的治疗。在检测的个体中，适度外显率的基因变异的检出率为1．1%～9．4%，一些变异存在潜在的临床意义，目前已经开始有针对适度外显率基因的靶向治疗药物开发。

低外显率的突变又可称为遗传多态性，遗传多态性是指在同一群体中，某个基因座上单个核苷酸存在两个或两个以上的等位基因或基因型，通常定义为在人群中出现的频率高于1%。SNP是最主要的基因多态性形式，是决定个体之间遗传差异的基础，占所有已知多态性的90%以上。通常对于频率低于1%的单个核苷酸变异称为突变，但近年来随着全基因组测序技术的发展，在基因组中发现了非常多的单碱基变异位点，每300～500个碱基就会有1个，现在有学者不再考虑人群变异频率，而是将单个碱基的变异统称为单核苷酸变异（single nucleotide variation，SNV）。

在妇科肿瘤中大多数常见肿瘤是散发的，不具有家族聚集现象，在散发性肿瘤中，遗传多态性变异与大多数肿瘤的发生风险相关。越来越多的研究证实，肿瘤是由多个基因和环境因素交互作用而引发的复杂性疾病，而且具有明显的个体差异，这种个体差异与遗传基因相关，也就是说肿瘤的发生与个体自身的遗传性有关。有些SNP会影响基因正常的转录、剪切，从而影响基因的翻译和表达，进而使致癌因素或抑癌因素在体内代谢、激活、与大分子结合、对DNA损伤修复能力形成差异。如细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽转移酶等代谢酶基因多态性可以导致个体相应代谢酶活性出现差异，从而使致癌物在体内的转归不同，影响个体对环境致癌物的敏感性。

寻找与肿瘤发生相关的遗传易感因素，对全面揭示肿瘤发生原因具有重要意义，而且揭示肿瘤易感基因有助于疾病的早期筛查、诊断以及发现药物治疗靶点等。随着人类基因组计划的完成和高通量基因变异检测方法的快速发展，肿瘤家系遗传分析和全基因组关联研究为揭示肿瘤易感基因的主要策略，为肿瘤的个体化预防、诊断和治疗提供新的靶点，为制定更有效和针对性强的肿瘤防治措施提供了理论依据 ^［4-6］。

妇科肿瘤常以遗传性癌症综合征的形式表现，最常见的包括：遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征、Lynch综合征、Cowden综合征和Peutz-Jeghers综合征等 ^［7-9］ （表1-1）。

［1］Listed N A．Committee opinion no．634：hereditary cancer syndromes and risk assessment．Obstetrics and Gynecology，2015，125（6）：1538-1543．

［2］Hampel H，Bennett RL，Buchanan A，et al．A practice guideline from the American college of medical genetics and genomics and the national society of genetic counselors：referral indications for cancer predisposition assessment．Genetics in Medicine，2015，17（1）：70-87．

［3］Tung N，Domchek SM，Stadler Z，et al．Counselling framework for moderate-penetrance cancer-susceptibility mutations．Nature Reviews Clinical Oncology，2016，13（9）：581-588．

［4］Peter M，Visscher，Matthew A，et al．Five Years of GWAS Discovery．American Journal of Human Genetics，2012，90（1）：7-24．

［5］Gibson G．Hints of hidden heritability in GWAS．Nature Genetics，2010，42（7）：558．

［6］Kraft P，Haiman CA．GWAS identifies a common breast cancer risk allele among BRCA1 carriers．Nature Genetics，2010，42（10）：819．

［7］Dora H，Matin SF，Nathan L，et al．Systematic review：an update on the spectrum of urological malignancies in lynch syndrome．Bladder Cancer，2018，4（3）：261-268．

［8］Riegert-Johnson DL，Gleeson FC，Roberts M，et al．Cancer and lhermitte-duclos syndrome are common in cowden syndrome．Hereditary Cancer In Clinical Practice，2010，8（1）：6-12．

［9］Duan N，Zhang YH，Wang WM，et al．Mystery behind labial and oral melanotic macules：Clinical，dermoscopic and pathological aspects of laugier-hunziker syndrome．World Journal of Clinical Cases，2018，6（10）：19-31．