第九节　让肾很受伤的阿昔洛韦

患者张某，女，1965年9月13日出生。

2012年6月25日，张某因身体不适到辽宁省本溪市平山区××医院就诊，诊断为带状疱疹，给予口服阿昔洛韦片、阿奇霉素，外用阿昔洛韦软膏处置。次日，患者自述早晨口服阿昔洛韦并同时外用阿昔洛韦软膏后效果欠佳，再次到该医院就诊。中午，该医院给予阿昔洛韦静脉滴注，约13时左右，患者出现呕吐、腰腹疼痛、发热、持续无尿等症状，19时30分在该医院处住院治疗，入院诊断为：“带状疱疹合并感染”。

2012年7月6日补充诊断为：“急性肾损伤恢复期”。

2013年7月22日，患者出院，病历记载的出院情况为：“患者平时不在床，偶尔来化验，反复复查尿常规，肾功正常，带状疱疹已好转，经上级医师同意，经院领导同意，今日出院”。

1.本溪市平山区××医院的过错行为与患者的急性肾衰竭具有直接的因果关系，要求医方按鉴定前一日给付误工费。

2.赔偿患方医疗费、误工费、护理费、住院伙食补助费、营养费、交通费、后续治疗费、鉴定费共计757 864.22元。

1.不同意患方的诉讼请求。患方起诉书中要求的数额与事实不符，应按法律规定进行赔偿。

2.根据司法鉴定意见，医方应按照60%赔偿患方的损失，对于医方已经赔偿患方费用也要求按照此责任比例予以承担。

北京××司法鉴定意见：

1.本溪市平山区××医院在对患者的诊疗过程中存在医疗过错，与患者用药后发生急性肾功能损伤的结果具有一定因果关系。医疗过错与损害后果之间的因果关系程度，从法医立场分析为主要因果关系程度，是否妥当供法庭审理裁定参考。

2.患者目前肾功能情况尚不构成残疾。

3.患者本次鉴定复查结果显示仍存在尿蛋白阳性的情况，需定期复查肾功能和尿常规情况，具体后续治疗本次鉴定难以明确，可以临床出具的专业意见为准，或根据既往半年至一年期间经法庭质证确定的治疗费用，以其平均每月费用为基数供审判作阶段性治疗费用的参考。

本溪市平山区××医院作为医疗机构，诊断患者张某患有带状疱疹，应用阿昔洛韦治疗，应该知道阿昔洛韦的应用有可能产生急性肾功能损害的不良反应。该医院在诊疗过程中存在下述行为过错：首先，联合给予阿昔洛韦片剂和注射液两种剂型，一定程度上增加了发生药物不良反应的可能性；其次，在应用药物前未予检查和了解患者肾功能情况，也没有根据药物的特性告知患者缓慢滴注和用药后2小时多饮水。综合考虑本溪市平山区××医院的过错，并参照北京××鉴定中心建议的“医疗过错与损害后果之间的因果关系程度，从法医学立场分析为主要因果关系程度”的鉴定意见，判医方承担70%的赔偿责任。

依照《中华人民共和国侵权责任法》第六条、第十五条第一款第（六）项、第十六条、第五十四条，《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》第十九条、第二十条、第二十一条、第二十二条、第二十三条、第二十四条及《中华人民共和国民事诉讼法》第一百四十二条之规定，判决本溪市平山区××医院赔偿患者医疗费、住院伙食补助费、交通费、护理费、误工费、鉴定费、住宿费、后续治疗费，共计123 961.95元。

阿昔洛韦引起的肾功能衰竭病例国内外都有较多报道。大多数肾功能衰竭不良反应的发生是由阿昔洛韦超剂量使用和静脉滴注引起的。临床表现主要有腰酸腰痛、甚至肾绞痛、腹痛、腹胀、恶心、呕吐，可伴发热、少尿、无尿、血尿、乏力、头晕、烦躁不安等症状。药物剂量过大、溶媒选择不合适、给药速度过快、配伍药物不当、用药后未充分水化是阿昔洛韦致肾功能衰竭的主要诱因^［1，2］。在使用阿昔洛韦的过程中，一旦出现腰痛，应高度警惕肾损害的发生。

阿昔洛韦是鸟嘌呤核苷酸类似物，在感染细胞中经病毒的胸苷激酶及宿主细胞的激酶催化后被三磷酸化，抑制病毒DNA多聚酶，并渗入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA合成。阿昔洛韦是目前抗Ⅰ型及Ⅱ型单纯疱疹最有效的药物之一，单纯疱疹病毒感染首选阿昔洛韦，可通过口服、静脉滴注、皮肤给药。口服生物利用度仅为15%～20%，可分布到全身各个组织，包括皮肤、脑、胎盘和乳汁。血浆蛋白结合率低，主要以原形药物经肾小球滤过和肾小管分泌排泄。与肾毒性药物（如氨基糖苷类抗菌药物等）合用可加重肾毒性，特别是肾功能不全者更易发生。丙磺舒可在肾小管竞争性抑制阿昔洛韦排泄，使其排泄减慢，半衰期延长，体内药物蓄积增强药物毒性，合用时要调整剂量。静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神异常，应慎用。与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。

本案例中患者因带状疱疹到医院就诊，接诊医师同时给予患者阿昔洛韦片剂和注射液两种剂型同时用药，随后患者出现腰腹痛、发热、持续无尿等急性肾损伤症状。临床药师认为本案例中医师使用阿昔洛韦治疗患者带状疱疹，符合用药指征。但是阿昔洛韦口服和静脉滴注两种给药方式联用，属不规范用药，增加了发生急性肾损伤的危险。

阿昔洛韦大部分以原形药物经肾小球滤过及肾小管分泌排泄。由于该药在尿液中溶解度较小，在静脉内快速或过量输注后，易在肾小管内形成结晶产生沉淀，导致肾内梗阻，引起间质水肿、出血、肾血流量减少，最终引起急性肾功能衰竭^［3］。国家药品不良反应监测中心2006年发布的第11期《药品不良反应信息通报》，第一次对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭（ARF）相关安全性问题进行了通报。2009年发布的第19期《药品不良反应信息通报》是第二次通报警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害。自2006年通报发布至2008年11月30日，国家药品不良反应监测中心收到有关阿昔洛韦的不良反应事件报告4430余例，其中，急性肾功能损害（肌酐>2mg/dl）不良反应事件报告63例，其中1例为静脉加口服联合给药。这63例急性肾功能损害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韦的情况，部分病例同时存在多种不合理用药情况。其不合理用药情况包括超适应证使用、用法用量不当、给药浓度过高、给药速度过快和配伍不合理。其中超剂量使用41例，占急性肾功能损害病例65.1%。

为减少肾功能损害的发生，在运用阿昔洛韦时应把握用药原则。由于阿昔洛韦的水溶性较差，易溶于中性或碱性溶液，配制时应该采用平衡液或生理盐水作为溶剂。由于静脉滴注对速度、剂量及浓度要求较严格，因此适宜口服或局部给药者应避免静脉滴注。对于需要静脉滴注的患者应注意调整剂量，个体化给药并控制给药速度，成人按每次5～10mg/kg，每8小时给药1次，每日最高剂量为30mg/kg，并在配制时应注意药物的浓度不宜过高，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，使最后药物浓度不超过7g/L。滴注时间应该缓慢（至少1小时以上），滴注前后适当扩充血容量，并在滴注过程中加强监测，注意观察及询问患者的反应，预防不良反应的发生。总的来说，用药时应注意溶媒选择、给药浓度及速度、用药后水化治疗等问题，避免与其他肾毒性药物配伍使用，用药期间应监测尿常规和肾功能。一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。

本案基本经过如下：2012年6月25日，患者入院诊断为“带状疱疹”，给予阿昔洛韦片剂和注射剂两种剂型联合用药，之后，患者出现腰腹痛、发热、持续无尿等急性肾功能损伤症状，6.5小时后住院治疗。随后治疗措施不详，于10天后诊断为“急性肾损伤恢复期”。患者住院期间多次复查尿常规、肾功能，检查结果示肾功能正常，但患者不适症状反复出现，故于住院期间多次到上海、沈阳、北京等医院行检查治疗，并于2013年7月22日出院。患者出院后症状持续存在，于上海、北京等医院继续行检查治疗，至今仍未痊愈。

对于上述诊断治疗，医方是存在过错的，医方使用阿昔洛韦过量是导致患者急性肾功能损伤的直接原因。医患双方对于过错与损害后果之间的因果关系没有争议，但是对于所赔偿的相关治疗费用的计算和双方责任划分上存在分歧。

结合患者的病历资料，患者入院时并无相关肾脏病史，而入院时诊断为“带状疱疹”也不存在问题，使用阿昔洛韦治疗也是正确的方向，但对于剂量的把控上出现了失误。阿昔洛韦注射给药特别是静脉注射时，可见急性肾功能不全。医师在被告知早上已口服阿昔洛韦并同时外用了阿昔洛韦软膏的情况下仍选择阿昔洛韦注射液静脉滴注治疗，导致患者体内药物浓度大大增加，造成肾脏毒性反应而出现急性肾功能损伤表现，这是医师所犯的第一个错误。当患者出现腰腹痛、发热、持续无尿等症状时，医方对其诊断为：“带状疱疹合并感染”，诊断也存在问题。阿昔洛韦致肾损害可表现为腰痛、蛋白尿、血尿及尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）升高等^［4，5］。对患者行相关尿常规、血生化检查，不难诊断为急性肾功能损伤。患者明确诊断后应立即停用阿昔洛韦，给予补液、碱化尿液、扩管药物及支持对症疗法，部分患者给予激素治疗，血肌酐达到透析标准者及时血透治疗。患者预后良好，多在1～2周内肾功能、尿检查恢复正常^［6］。也有相关文献报道应用18α-甘草酸^［7］成功治疗的情况。而本例从入院到明确诊断大约经过10天，这个时间明显超过了正常诊断所需时间，而这段时间本为治疗的黄金时间却被耽误，造成了患者其后治疗效果不佳。所以，医方在患者出现急性肾功能损伤之后的处理也存在过错。故鉴定中认为“医疗过错与损害后果之间的因果关系程度，从法医立场分析为主要因果关系程度”的结论是有据可依的。当然，患者住院期间“平时不在床，偶尔来化验”，且大部分时间到上海、沈阳、北京等医院行非住院检查治疗，客观上也造成了疾病本身的非常规治疗和延误治疗，从而导致其病情的迁延不愈。

阿昔洛韦主要经肾排泄，大多以原形随尿排出。静脉使用时肾脏中药物浓度约为血药浓度的10倍，在生理条件下尿中最大的溶解度为25mg/ml，特别是在尿流速下降的远曲小管腔容易引起肾小管内结晶沉淀，阻塞肾小管，导致肾损害。亦有研究表明，阿昔洛韦乙醛代谢物可直接损伤肾小管，引起急性肾损伤^［8］。为防止其肾损害，说明书中规定配液后药物浓度不得高于7g/L，输注须慢速，输注时间不得少于1小时。必要时给予足够的水化从而加快代谢物的排泄。

静脉输注、短时间、高剂量、高浓度使用阿昔洛韦以及没有足够水化是急性肾损伤的主要诱因。因此，在临床使用阿昔洛韦时，应规范用药，重视选择药物剂量、浓度、滴速，避免与加重肾毒性的药物配伍使用。在治疗阿昔洛韦引起的急性肾损伤时，关键是早期发现，及时停药。

临床医师在工作中要注意阿昔洛韦的不良反应、相互作用，把握好药物的适应证，及早发现患者的不适症状和各项生化指标的异常^［9］，对于存在大剂量静脉用药、老年及儿童患者或有潜在肾脏损害等高危因素的患者，应重视药物不良反应的发生，及时干预，合理用药，从而避免类似的医疗纠纷的发生^［10］。

本案中，医患双方对于过错与损害后果之间的因果关系没有争议，故本案明确为超说明书用药导致医疗损害的案例，不再对此进行分析。但该案仍对医务人员有相当的参考价值，因为本案系因医师未尽到合理的注意义务导致损害后果的发生。法律实践中，广义上的注意义务主要包括：①预见义务，危险发生的可能性越大，预见的义务也越大；②回避义务，包括舍弃危险行为与提高注意并采取安全措施；③告知义务，包括告知、知情、选择；④转医义务，包括超出诊疗范围与自身能力不充分，有更优选择等情况。因上述义务的判断标准多数并无成文的规定，因此也被称为“抽象标准”。结合本案分析以上注意义务，医师在短时间内静脉输注高剂量、高浓度的阿昔洛韦，且未告知患者补充足够的水分，因此可认为医方根本未对急性肾功能损伤的损害后果有合理的预见，更不用提回避义务及告知义务。

当然，上述义务的履行应充分考虑到当前的医疗水平。以本案为例，若被告医院在用药前适当检查和了解患者的肾功能，并根据患者肾功能状态开具合理的阿昔洛韦治疗剂量，告知患者在服用此类药物后需补充足够的水分，且患者在治疗后仍出现急性肾衰竭症状后给予及时干预治疗，则可以认为医院已尽到合理的注意义务。若经上述诊疗后，患者仍出现本案中严重的药物不良反应，那么该损害后果应被认定为当前医疗水平下所无法避免的合理诊疗并发症，不属医疗过错。

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