第七节　肝损害时雪上加霜的阿奇霉素

患者李某，女，年龄不详。

2012年8月13日，患者因发热待查，急性呼吸道感染来到扶风县××医院（A医院）就诊，诊断为急性支气管炎，黄疸待查。入院时肝功能轻度受损，给予保肝、阿奇霉素抗感染治疗，8月27日出院。同日转往宝鸡市××医院（B医院），诊断为黄疸待查，慢性支气管炎，29日出院。同日转往西安市××医院（C医院），主要诊断为爆发性肝炎（急性重症肝炎，并肝性脑病）。9月7日转往西安市××医院（D医院），诊断为“亚急性重症肝炎，并肝性脑病”，12日行“经典原位肝移植术”，9月25日出院。

患者在A医院就诊造成肝损害进而肝切除移植，医方有重大过错。

患者是以发热待查入院，给予抗感染、抗病毒治疗后，患者体温恢复正常、呼吸道症状逐渐消失，所用药物符合《中华人民共和国药典》和药物使用说明书，诊疗行为不存在过错。

患者入院时已有明显肝功损伤，入院后按照肝病诊疗常规及时给予护肝治疗，患者的肝功能损害是其自身疾病所致，且肝功能损害病因复杂，即使是患者在D医院行肝移植、取得肝脏标本后，仍未能明确病因诊断，仅为病理诊断而非病因诊断。

1.陕西××司法鉴定所（A鉴定所）鉴定结论

（1）A医院对患者的诊疗过程存在医疗过错，其过错与病情加重有因果关系。

（2）患者此次亚急性重症肝炎行经典原位肝移植术后，为一级伤残。

2.陕西××司法鉴定所（B鉴定所）重新鉴定结论（A医院有异议，申请重新做司法鉴定）A医院在治疗过程中，已考虑到存在肝功损害，并及时给予保肝治疗，但没有及时停用阿奇霉素（肝功能不全者慎用），在诊疗过程中存在欠缺；另外，亚急性重型肝炎在临床上进展迅速，病情危重，死亡率高，确切的病因不清；A医院对患者的诊疗中存在重视不够、用药不当的过错，对患者李某肝性脑病及肝移植结果负有过错责任（15%的参与度）。

依据《中华人民共和国侵权责任法》第十六条、五十四条，最高人民法院《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》第十七条、第十八条、第十九条、第二十条、第二十一条、第二十二条、第二十三条、第二十四条、第二十八条之规定，判决如下：

1.A医院在患者肝受损情况下，尽管采取了保肝措施，但没有及时停用阿奇霉素，因而有一定的过错，应承担患者合理损失的15%。

2.A医院一次性给患者赔偿损失289 494.30元。

患者孙某，女，年龄不详。

患者于2012年7月18日到滁州市××医院就诊，入院诊断为：急性支气管炎、肝功能损伤。入院后予头孢哌酮钠舒巴坦（2012年7月18日至2012年7月24日）和阿奇霉素（2012年7月20日至2012年7月22日，7月26日至7月29日），同时在2012年7月20日至2012年8月16日期间使用了甘草酸二铵。患者于2012年8月25日出院，出院医嘱：低盐低脂饮食、带药继服护肝片等。

2012年10月31日患者又到滁州市××医院就诊，入院诊断为：脂肪肝伴肝损、高脂血症、慢性粒细胞减少症，于2012年12月31日出院，住院61天，出院医嘱：忌饮酒、清淡饮食、控制体重、定期复查肝功能及肝脏超声等。后患者先后到多家医院治疗肝功能异常，共花费医药费22 106.00元。

滁州市××医院的医疗行为存在过错，导致患者的肝功能损伤、粒细胞减少、尿隐血的损害事实。

医方对患者的身体损害不存在过错。

南京××司法鉴定所鉴定结论

1.根据现有资料，缺乏患者在滁州市××医院诊疗过程中院方用药导致其“药物性肝损害”的客观证据；不能诊断患者用药后有“粒细胞减少症”；其2012年7月18日、2012年8月1日尿隐血阳性原因不明。

2.滁州市××医院对患者急性支气管炎诊断明确，但抗菌药物使用不合理，在已知其有肝功能异常的情况下加用有损害作用的阿奇霉素，存在医疗过失；不能排除对加重肝功能异常有不良影响，有延长病程、增加患者痛苦及经济负担的可能性，考虑参与度为16%～25%。

3.患者目前状况未达伤残等级程度。

患者于2012年7月18日被滁州市××医院确诊为急性支气管炎，肝功能损伤，入院后予以头孢哌酮钠舒巴坦（2012年7月18日至2012年7月24日）和阿奇霉素（2012年7月20日至2012年7月22日），但医方所采用的抗菌药物的使用剂量及联合用药不够合理；且在2012年7月19日在患者肝功能异常的情况下，次日加用了具有肝损害作用的阿奇霉素，虽然同时使用护肝、降酶药甘草酸二铵，不能排除该医疗过失行为有加重其原有肝功能异常的不良影响，有延长病程、增加患者痛苦及经济负担的可能性，不符合抗菌药物临床应用指导原则，医方存在医疗过失，根据综合因素确定滁州市××医院对患者治疗肝功能损害造成的经济损失承担25%的赔偿责任。

依照《中华人民共和国民法通则》第九十八条、第一百零六条，《中华人民共和国侵权责任法》第三条、第二十二条、第五十四条和《最高人民法院〈关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释〉》第十七条、第十八条、第十九条和《中华人民共和国民事诉讼法》第六十四条之规定，滁州市××医院赔偿患者11 037.50元。

（1）原审法院庭审程序违法，在鉴定质证时程序存在瑕疵，南京××司法鉴定所出具的鉴定意见存在严重问题，不能作为本案认定事实的依据。

（2）原审法院认定事实错误，将修改伪造的病历确认为有效证据，同时存在隐匿相关化验单。

（3）原审法院认定事实不清，使用药物阿奇霉素时间与病历不符。

上诉请求：改判由滁州市××医院承担全部责任。

（1）根据鉴定意见，医方对患者的身体损害不存在过错，即使法院认定存在医疗过失，也应当按16%的比例承担赔偿责任。

（2）关于患方诉请的医疗费用中包含治疗粒细胞减少、尿隐血等其他疾病的相关检查费用，不应当由医方承担。精神损害抚慰金、鉴定费不应当支持。

上诉请求：驳回患者一审诉讼请求。

患方未能提供证据证明该鉴定意见有符合《最高人民法院关于民事诉讼证据的若干规定》第二十七条规定的情形，该鉴定意见应当作为认定案件事实的依据。

原审根据鉴定意见的内容，确定滁州市××医院对患者承担的赔偿责任的比例符合法律规定，对双方的上诉意见，均不予支持。

综上，依照《中华人民共和国民事诉讼法》第一百七十条第一款第（一）项的规定，终审判决如下：

1.滁州市××医院的上诉理由不能成立，对其上诉请求不予支持；患者部分上诉请求成立，予以支持。

2.滁州市××医院一次性给患者赔偿损失11 276.50元。

查阅国内外数据库，搜索到多例阿奇霉素致肝功能损害相关报道^［1，2］。吴芳等概述了27例阿奇霉素致肝损害案例^［1］，Martinez MA等回顾了2004年到2013年的1260例药物性肝损害案例，其中由阿奇霉素致肝损害有18例^［2］。在发生肝损害时依然使用阿奇霉素致不良反应的病例报道较少^［3，4］。那么，在本章节提及的两个案例中使用阿奇霉素致原先就已经存在的肝损害病情加重，医方的医疗行为是否符合国家相关规定？笔者查阅相关文献资料，搜集各方专家意见予以呈现，供医疗工作者参考，只为类似悲剧不再重演。

阿奇霉素为大环内酯类半合成抗菌药物，对多种需氧和厌氧革兰阳性菌有抗菌活性。因其抗菌谱广、抗菌作用强、吸收好、不良反应少、使用方便、不需皮试等优点，临床应用广泛。对泌尿生殖系统分离出的常见致病菌、沙眼衣原体及解脲支原体均有活性。对非典型肺炎的肺炎支原体及肺炎衣原体也有抑菌活性。适用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤和软组织感染，沙眼衣原体或非耐药性淋病奈瑟菌所致单纯生殖器感染。

说明书中写明阿奇霉素注射液适用于由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致社区获得性肺炎（CAP），且起始治疗需静脉给药的患者。根据国家卫生计生委2015年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》及《内科学》^［5］，大环内酯类抗菌药物可用于治疗支气管炎以覆盖肺炎支原体与肺炎衣原体。由此，阿奇霉素在这两个案例中用于支气管炎，符合指导原则与权威书籍的推荐。

说明书中写明阿奇霉素在治疗CAP时，推荐剂量为每日500mg，单次静脉内给药，至少2日。静脉给药后需口服阿奇霉素序贯治疗，每日500mg给药1次，静脉及口服共计疗程7～10日。由静脉给药改为口服的时间应由医师根据临床疗效来判断。在治疗支气管炎时，临床常规参照治疗CAP的用法用量。第17版的《新编药物学》中，推荐阿奇霉素注射液用于严重感染时为每次500mg，每日一次，约2日症状控制后改成口服巩固疗效。

但是，阿奇霉素在人体内主要由肝脏清除，而对于肝功能损害的患者，说明书尚无剂量调整的建议。有文献研究发现阿奇霉素的药代动力学在轻中度肝损害时，与健康志愿者无差异，无须调整剂量^［6］。2015年《抗菌药物临床应用指导原则》指出阿奇霉素在肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。在肝损害患者中，阿奇霉素剂量究竟应如何给予，临床使用时存在争议。本章节两个案例中并未详细说明用药剂量，未减量使用是否是导致肝功能损害进一步加重的重要原因，临床药师无法判断。

另一方面，案例1中阿奇霉素连续14天静脉给药，案例2间断使用共7天并未做到序贯治疗。阿奇霉素作为一种长效抗菌药物，口服后迅速吸收、体内分布广泛，在组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍。单剂给药后的血消除半衰期（t_1/2）为35～48小时，50%以上以原形经胆道排出，组织半衰期长达68～76小时，有明显的抗菌后效应。因此临床应用中常静脉给药后序贯口服给药。此两个案例连续静脉给药未做到口服序贯治疗。案例1中阿奇霉素的使用时间更是超出说明书的推荐使用疗程，可能造成药物蓄积过多，增加不良反应。

说明书中提及阿奇霉素的最常见不良反应是恶心、呕吐，最严重不良反应是过敏性休克，肝功能损害是其常见不良反应之一。张俊等^［7］总结了3572份阿奇霉素相关不良反应/事件报告：87.23%发生于静脉滴注；临床表现以胃肠系统损害（包括肝功能异常）多见，达到43.9%；严重肝功能损害发生有5例。王晓瑜等^［8］探讨了164例阿奇霉素致不良反应发生的一般规律特点，69%发生于静脉制剂，不良反应主要表现也是胃肠道反应。静脉给药是阿奇霉素致不良反应的高危因素。

Martinez MA等分析了18例阿奇霉素致肝损害的临床特征与病理特点，一般表现为黄疸、腹痛、恶心^［2］。18例患者中10例患者为肝细胞型损害，6例患者为胆汁淤积型，2例患者为混合型。经治疗后，8例患者痊愈，4例患者发展为慢性肝损害，1例患者死亡，1例患者行肝移植术。吴芳等^［1］总结了27例阿奇霉素致肝损害案例，81.5%为静脉给药，并且经停药、甘草酸二铵和谷胱甘肽等护肝药物积极治疗后，一般一周患者基本痊愈。回到本章节两个案例，它们均属于在静脉使用阿奇霉素后导致肝损害进一步加重，案例2患者在护肝治疗后最终痊愈，而案例1患者最终行肝脏移植术，与说明书和文献报道的不良反应发生特点相符。

在已有肝损害基础疾病时使用阿奇霉素，相关文献资料报道较少。钱婕等^［3］分析了南京市某医院治疗肺炎支原体合并肝损害时，使用阿奇霉素序贯治疗4个疗程，预后良好。一项前瞻性研究分析了899例药物性肝损害患者的特征，发现与无预先肝损害相比，在预先已有肝损害时，药物性肝损害的致死率较高。而阿奇霉素在已有肝损害时使用，明显增加了药物性肝损害发生的可能性^［4］。鉴于此，临床药师认为在已有肝损害时选用抗菌药物，原则上应避免使用经肝代谢的抗菌药物。

（1）严格遵循国家卫生计生委颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》选用抗菌药物，合理应用抗菌药物，提高疗效。

（2）用药前仔细询问病史，完善相关检查，对大环内酯类药物过敏或过敏性体质患者应禁用或慎用阿奇霉素。

（3）严格根据说明书使用药物，不可随意增大剂量，改变用法，能口服时尽量口服，控制疗程。特殊患者需要减量使用，减少不良反应发生。

（4）避免同时使用其他可致肝损害药物。用药期间，密切监测肝功能变化。一旦出现肝损害，立即停药，给予护肝治疗。

综上所述，阿奇霉素经肝代谢，可用于治疗CAP，是临床使用广泛的抗菌药物。但在临床应用中存在长时间连续静脉给药以及选用不合理之处，导致了阿奇霉素致不良反应增加。在临床应用过程中要注意控制阿奇霉素用法用量，加强不良反应的监测，保证用药安全有效，避免不良反应的发生。

根据Martinez MA等报道，阿奇霉素导致的肝损害，症状主要表现为黄疸、腹痛、恶心、瘙痒等，肝功能异常主要发生在停止使用阿奇霉素后1～3周，大部分患者可恢复，但部分也会出现慢性肝损害、或者需肝移植治疗，甚至致死^［2］。

综观两案的经过，事实清楚：患者入院时诊断为呼吸道感染伴有肝功能损伤，医院均使用阿奇霉素治疗，在停用阿奇霉素后原有的肝功能异常加重，在时间上符合药物所致的肝损害，随后护肝治疗效果不佳，甚至造成了爆发性肝炎。各方对上述事实经过的认识是一致的，但是对于肝功能损害的责任划分上存在分歧。两案中患方均认为阿奇霉素的使用是加重肝功能损害的直接原因，医方均为主要责任方。而医方认为主要原因为患者自身的肝病所致病情加重。争议的焦点在于医方有无过错以及在诊治过程中应承担的责任大小上。

患者入院时就有黄疸等肝功能损害的症状，入院诊断也包含了这一点，所以医方对于患者的诊断是明确的。在治疗呼吸道感染的过程中，两案例医方都顾及到了这一点，都进行了护肝治疗，这也是适当的。但是不论是疏忽或是没有对此有足够的认识，阿奇霉素作为一种抗菌药是存在药物性肝损害的，并且以胆管损害、胆汁淤积为主。较为特殊的是，阿奇霉素的肝损害与其剂量并不相关，因为其肝脏内的浓度极高，且半衰期长，还有一定的潜伏期。当患者本身就存在肝损害时，这种毒性作用就会被放大。当出现肝损害加重后，会出现一系列的症状及代谢变化包括肝脏肿大、黄疸、转氨酶升高等^［9］，严重的可导致急性肝衰竭而必须行肝移植^［10］。医方若是能够及时通过相关检查或是临床会诊察觉到这些变化并作出判断，采取相应的措施，患者的预后就会较好。就目前而言，对于药物性肝损害的治疗大多是非特异性的，包括停止毒性药物的使用，更换抗感染的方案，并加强护肝治疗等。然而两家医院都没有做到这些，从而在客观上造成了阿奇霉素肝毒性的后果。而出现爆发性肝炎症状后，由于病情进展较快，且医方缺乏对其治疗的把握，及时转送上级医院也并无过错。故鉴定中“诊疗过程存在医疗过错，其过错与病情加重有因果关系”是有据可依的。

两案例对于临床医师来说，应对阿奇霉素等抗菌药物的药理及毒副作用有明确的认识。说明书写明由于阿奇霉素主要经肝脏清除，肝功能损害的患者应慎用阿奇霉素。因此对于已存在肝功能异常的患者，应尽量避免使用阿奇霉素。如患者原发感染必须使用阿奇霉素治疗，同时存在肝功能异常，则应加强医患沟通以及增强自身的法律意识。首先向患者及其家属解释使用阿奇霉素的适应证以及其肝损害的可能性，并权衡利弊，最终取得患者及其家属同意并签署药物使用知情同意书。

在诊治已存在肝损伤患者的过程中，也应谨慎对待。对于肝损害患者应首先询问服药史及药物过敏史，不要忽略药物剂量、给药途径、服药时间以及同时应用的其他药物，以便排除药源性肝损害。发现可疑药物，及时停药，给予适当治疗，并密切观察停药后肝损害指标变化。

案例1中医方在患者有肝损害的情况下，因使用阿奇霉素不当而承担损害赔偿责任，案例2与之类似，但原告和被告均就一审判决结果提起上诉。不同的是，原告即患方基本否定一审判决采信的医疗损害鉴定结论，而被告医方对鉴定结论的定性没有异议，对过错比例不认可。

因药物不良反应导致其他组织器官功能损害的医案，最常见为肝肾功能受损，占医疗损害责任纠纷的相当比例，尤其是一部分临床门诊长期用药治疗的患者。患者基于对医疗专业技术的依赖，往往对治疗效果期待利益过高，若因此遭受损害，往往将损害结果完全归责于医师。药物治疗是临床医学的基本诊疗手段之一，治疗过程中出现不良反应不可避免，如何做到合理安全用药，以减少药物不良反应及药物损害事件的发生，应当引起所有临床医师的关注。

抗菌药物有很多种类，单一病种的抗感染治疗完全有抗菌药物选择性使用的余地。两个案例患者具备抗菌药物使用适应证，但阿奇霉素通过肝脏代谢，对于有肝脏损害的患者应慎用，患者入院时已出现黄疸症状、肝功能异常，考虑肝功损害的情况下，医师仍基于急性支气管炎使用阿奇霉素，用药后肝功能损害加重。医疗机构能否以药品适应证作为使用阿奇霉素合理抗辩的事由？可以说很难得到司法部门的认同，因用药适应证即药物效用是医师选择具体药物的考虑因素，但并不是唯一的因素。若临床医学上仅以药物效用作为药物使用合法性的评价指标，用药安全性无法得到保证，将导致药物损害事件不断发生，不符合现代医学、法学所倡导的根本价值取向，临床医师应遵循诊疗规范与临床用药原则，根据患者的病情以及药品的适应证、禁忌证、用法用量，考虑药品不良反应、注意事项、药理作用等，选择安全、有效、方便且价格合理的用药方案，并全面观察疗效与及时监测用药安全。

案例2采信的鉴定结论以“不能排除用药对加重肝功能异常有不良影响，有延长病程，增加患者痛苦及经济负担的可能性，考虑参与度为16%～25%”也符合侵权责任法之相当因果关系理论。据相当因果关系理论，法官只需依一般社会见解，按照当时社会所能达到的知识和经验，判明原因事实同损害结果之间在通常情形下存在联系的可能性即可认为具有法律上的因果关系。因此，法院判决医方在未明确肝损害直接原因的情况下，违反药物安全使用原则使用药物加重肝损害，未尽到合理的诊疗注意义务，应对该诊疗行为造成的损害后果承担赔偿责任。

正如案例2鉴定意见第一点又指出：根据现有资料，缺乏患者在诊疗过程中院方用药导致其“药物性肝损害”的客观证据。比较鉴定结论，前后表述有歧义，如本案一审判决就医疗事实及医疗过错与患者肝损因果关系从司法角度进行阐释，会更有说服力。

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