第二章　抗感染药物

第一节　警惕致急性肾衰竭的诱因——超剂量使用阿莫西林

患者刘某，女，年龄不详。

2012年1月19日患者因咳嗽，咳痰伴气喘10天，加重1天，就诊于湖北省枣阳市××卫生院（A卫生院）。1月9日患者出现咳嗽、咳痰伴气喘，活动后气促明显，头痛头晕，经A卫生院治疗，病情好转。1月18日患者病情加重，再次到该院就诊，诊断为“气管炎”给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml+阿莫西林5.0g+利巴韦林0.5g静脉滴注（20滴/分钟），5%葡萄糖氯化钠注射液250ml+氨溴索30mg静脉滴注（20滴/分钟）。

1月20日患者继续在A卫生院接受上述药物治疗，治疗结束后即回家，大约20分钟后出现持续性腹痛及肉眼血尿伴尿频，遂至该院急诊就诊。查体：下腹部压痛。辅助检查：尿常规示尿液红色、浑浊，尿蛋白+++，白细胞+++，潜血+++，胆红素++，葡萄糖+-。初步诊断：血尿原因待查：泌尿系结石？急性膀胱炎？急性肾炎？行止血及对症支持治疗。

1月21日11时10分患者再次来该院就诊，给予5%葡萄糖氯化钠注射液150ml+阿莫西林5.0g+利巴韦林0.5g后，急查尿常规示：红色、浑浊，尿蛋白+++，白细胞+++，潜血+++，胆红素+++，葡萄糖+-。查体：血压120/55mmHg，面色苍白，脐周及下腹部压痛，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音。行护胃、抗感染等对症治疗。19时30分患者因尿量减少再次来该院就诊，考虑可能存在肾功能衰竭，要求患者立即转枣阳市××医院（B医院）治疗，该患者的儿子为医师，打电话要求继续在该院观察，并要求复查肾功能并进行药物治疗。患者仍未排尿，复查肾功能示尿素氮12.0mmol/L，血肌酐正常。患者儿子打电话要求加用药物，该院按其要求给予药物治疗。

1月22日4时20分患者排尿三次，尿量约100ml，为肉眼血尿。8时患者诉胃部不适，尿量未增，面部水肿，色苍白，中上腹部压痛阳性。患者儿子要求急查肾功能、电解质和尿常规，并继续药物治疗。当日上午患者儿子赶到医院，并同意将患者转入B医院进行治疗。14时59分患者转入B医院，住院治疗3天，出院诊断为急性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、贫血。出院医嘱：①注意休息，低盐低脂优质蛋白饮食；②药物治疗，建议转上级医院治疗；③不适随诊。

1月25日患者转入湖北省××医院（C医院）治疗17天，2012年2月11日出院。出院诊断：①急性肾衰竭；②支气管扩张并感染，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压；③高血压病；④轻度贫血。

2014年1月4日患者在安康市××医院（D医院）行尿常规检查示隐血阳性，尿蛋白阴性，尿白细胞阳性。肾功能检查示尿素氮4.7mmol/L，肌酐62μmol/L。

A卫生院违反诊疗规范，使用大剂量高浓度阿莫西林进行快速静脉滴注，造成患者急性肾功能损害，并转入B医院治疗3天，因病情严重又转入C医院行血液透析、利尿、抗炎对症支持治疗。患者因严重肾功能缺失，致使其只能卧床休息，靠专人护理，A卫生院应承担赔偿责任。

患者因咳嗽，咳痰伴气喘来A卫生院就诊，给予阿莫西林进行治疗。该药是常规用药，该药的副作用及用药量都明确告知患者，医师也是按医疗常规进行给予，符合当地现存医疗条件下的诊疗规范。医方的诊疗没有过错，被告的诊疗行为不是造成患者肾功能损害的原因，该诊疗行为与患者的损害后果没有因果关系。患者在治疗期间，院方多次要求其转上级医院治疗，但患者拒绝推诿，一直等到其亲属赶到医院后方才转院，延误了进一步改善治疗的时间，患方存在重大过错，应承担相应的责任。

患者的急性肾衰竭与A卫生院对患者诊疗过程中注入大剂量、高浓度阿莫西林有直接因果关系。

A卫生院对患者的诊疗行为存在过错，与其急性肾功能衰竭有因果关系，建议参与度为80%。

法院认为：患者在治疗过程中发生急性肾功能衰竭，医方存在使用阿莫西林用量大（5.0g），且对该药物可能造成肾损害认识不足，未及时停药及诊治，存在过错。患者未发现有肾前性、肾后性自身病理因素。因此，分析认为患者急性肾衰竭系药物毒性作用所致。患者存在心、肺基础疾病，用药后也较正常人易于发生急性肾功能衰竭，此为医方减责因素。建议医方的医疗过错行为与损害后果间参与度为80%。

依照《中华人民共和国侵权责任法》第十六条、第二十二条等相关条款，最高人民法院《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》第十七条、第十八条等相关条款，《医疗事故处理条例》第四十九条、第五十条等相关条款之规定，判决如下：

1.A卫生院赔偿患者医疗费、住院伙食补助费、护理费、交通费、住宿费、复印费等损失20 673.39元，及精神损害抚慰金2000元。

2.驳回患者的其他诉讼请求。

山东省药品不良反应监测中心2004年至2011年收到9例注射用阿莫西林钠致肾功能损害的不良反应报告。在9例不良反应报告中，患者全部为女性，年龄在34～68岁之间，其中58～68岁之间为7例，均为超剂量使用。有5例患者同时合用肾毒性药物，有6例在给药后的第2～3天即出现肾功能损害^［1］。有文献报道1979年至2007年中有32例阿莫西林所致肾损害的病例报告，其中急性肾衰竭21例，由间质性肾炎引起的急性肾衰竭8例。4例口服给药，16例静脉给药，1例给药途径不详。按照说明书推荐剂量给药的4例，超剂量使用17例占80.95%。正常剂量下出现急性肾衰竭的时间为7～12天，平均为（10±2.16）天。超剂量使用出现急性肾衰竭的平均时间为（1.05±1.67）天^［2］。

阿莫西林为广谱半合成青霉素，对化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌等革兰阳性和阴性菌均有良好抗菌活性，临床主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道、泌尿生殖道等感染。不良反应有胃肠道反应、过敏反应、肾损害等，急性肾衰竭为肾损害的主要表现。注射用阿莫西林致肾损害多为速发型反应，严重程度有剂量相关性，剂量越大，严重程度越高，经及时停药救治预后较好，以50岁以上老人和10岁以下儿童多见。在正常剂量和超剂量使用下均有发生肾损害的可能性，超剂量用药引起的肾损害起病时间短、恢复慢，更为严重^［3］。本案中致患者急性肾衰竭可能与什么相关，及其作用机制是什么？在使用阿莫西林时，应注意哪些？阿莫西林致急性肾衰竭的预后如何？这些问题都是应该引起临床药师思考和关注的热点。

阿莫西林可能对肾小管上皮细胞直接产生毒性作用，引起急性肾小管坏死，临床表现为肾小球滤过率改变，通常经历少尿期、多尿期、恢复期^［4］。正常剂量与超剂量使用阿莫西林引起肾损害的机制可能有所不同，阿莫西林的肾毒性以超剂量使用时多见，正常用量和超剂量使用出现肾损害的数据存在统计学差异^［2］。使用正常剂量导致的肾损害可能是因过敏反应，通常仅一个剂量或很短疗程即可发生，肉眼血尿常成为急性肾衰竭的首发症状。除肾功能损害外，患者还可出现药疹、发热和关节痛等，约50%～80%患者可能出现非少尿性急性肾功能衰竭。另外原因也可能为药物抗原激活体液免疫，形成免疫复合物，进一步激活补体及其他免疫分子，导致肾损伤，出现血尿、间质性肾炎，严重的可导致急性肾衰竭，患者可同时伴有发热、皮疹等全身过敏症状^［2］。超剂量使用导致的后果可能与用药剂量较大、浓度过高、滴速过快等相关，药物短时间内在肾皮质内大量积聚，形成药物结晶，阻塞肾盂、肾小管及输尿管，损伤泌尿道黏膜，并导致肾盂和输尿管扩张、积水，从而出现尿痛、尿急、血尿、肾绞痛等，严重者可致急性肾衰竭^［2］。阿莫西林成人常规剂量为一次0.5g，每6～8小时1次，一日剂量不超过4g。本案中单次给予阿莫西林5.0g，剂量偏大，增加肾损害的发生。因此，本案例可能为超剂量使用阿莫西林引起的急性肾衰竭。

阿莫西林为时间依赖性抗菌药物，其抗菌活性主要取决于有效剂量下持续作用的时间，即在一定浓度内，其抗菌疗效与给药时间间隔内浓度大于最小抑菌浓度（MIC）的时间（T>MIC）有关。所以在有效剂量内应减少单次服用剂量，增加给药次数。阿莫西林血消除半衰期（t_1/2）为1.08小时，60%以上以原形药自尿中排出，约24%药物在肝内代谢，尚有少量经胆道排泄。严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。因此，阿莫西林的给药间隔为每6～8小时，肾功能严重损害患者需调整给药剂量。本案中单次给予阿莫西林5.0g不符合其药代动力学和药效动力学特征，宜将阿莫西林的给药方式调整为一日多次给药。

现今，临床医师在使用青霉素类时间依赖性抗菌药物时，时有发生一天剂量一次给予的现象，特别是偏远乡村诊所。由于一天多次给药造成患者及医护人员的不便，导致患者依从性差，使得一日多次给药的用药方法实施遇到障碍。然而，一日剂量一次给予会升高药物的峰浓度，增加药物不良反应的发生率，且减少有效剂量所持续的时间，降低抗菌疗效。

本案例中1月19日和1月20日A卫生院给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml+阿莫西林5.0g+利巴韦林0.5g静脉滴注（20滴/分钟），1月21日给予5%葡萄糖氯化钠注射液150ml+阿莫西林5.0g+利巴韦林0.5g静脉滴注。通过检索1997年至2016年的中国知网数据库，共查阅到4例可能由利巴韦林导致急性肾衰竭的报道。对于利巴韦林引起急性肾功能衰竭的机制，国外研究认为可能是由于急性肾小管坏死所致，可表现为肾小管扩张、上皮细胞脱落和单核细胞浸润。国内报道考虑可能是药物变态反应致急性间质性肾炎，药物从肾脏排泄，肾小管中浓度过高，影响了肾小管上皮细胞的代谢，导致急性肾小管坏死。利巴韦林的给药浓度宜1mg/ml，给予该患者的浓度先后为2mg/ml和3.3mg/ml，浓度偏高，增加肾损害。

本案例中给予阿莫西林与利巴韦林配伍使用，可能影响溶液的稳定性^［5］，易增加不良事件的风险。因此，宜单独给予阿莫西林和利巴韦林。经查阅相关文献，无氨溴索致急性肾衰竭的报道，而阿莫西林致急性肾衰竭的病例报道明显高于利巴韦林。本案例为由超剂量使用阿莫西林致急性肾衰竭的可能性更大。

在使用阿莫西林进行治疗时，应严格掌握用药适应证，并按照药品说明书的用法用量使用，尽量口服给药，避免快速静脉注射以及与有肾损害的药物联合使用。对于老年人、肾功能不全和存在脱水状态、缺血性疾病等的特殊人群，密切监测尿量及肾功能，并调整给药剂量。

根据本案判决书提供的资料，患者主要诊治经过为：女性患者（年龄不详），因“咳嗽，咳痰伴气喘”等不适症状就诊，既往有慢性支气管炎病史，A卫生院给予抗感染、止咳化痰、平喘处理。第一日开具的处方为5%葡萄糖氯化钠注射液250ml+阿莫西林5g+利巴韦林0.5g静脉滴注（20滴/分钟），及5%葡萄糖氯化钠注射液250ml+氨溴索30mg静脉滴注（20滴/分钟）。次日再次给予上述输液后20分钟左右，患者出现腹痛及肉眼血尿伴尿频。第3日A卫生院再次给予5%葡萄糖氯化钠注射液150ml+阿莫西林5g+利巴韦林0.5g。患者因可能存在急性肾功能衰竭转上级医院，经行血液透析及对症支持治疗逐渐恢复。

本案的关键点在于医方用药是否合理？急性肾损伤是否跟用药不当有关？出现急性肾损伤后医方处理是否得当？

首先分析是否存在用药不当的问题。该患者有慢性支气管炎病史，此次以“咳嗽、咳痰伴气喘”为主诉就诊于当地卫生院，给予抗感染（阿莫西林）、抗病毒及对症支持治疗，基本符合医疗原则。阿莫西林是临床广泛使用的广谱半合成青霉素类药物，抗菌谱广，常用于敏感菌所致呼吸道、尿道和皮肤组织感染等，因此使用阿莫西林抗感染并无错误。但用药需注意胃肠道反应、过敏反应、肾损害等副作用。阿莫西林致肾损害多为速发型反应，严重程度有剂量相关性，剂量越大，严重程度越高，经及时停药救治预后较好，以50岁以上老人和10岁以下儿童多见，以女性多见。本案中主诊医师单次给予患者阿莫西林5.0g，剂量偏大，用药第二天患者即出现腹痛、血尿、少尿等临床表现。因此，本案例很可能为超剂量使用阿莫西林引起的急性肾损伤。本案例中的医师未充分认识青霉素使用剂量的限制，对药物的不良反应缺乏警惕性，其不规范用药，引发患者肾损伤，值得我们反思并吸取教训。除超剂量用药之外，在给药频次方面，该案例中的医师存在一定过错。将药物的日剂量一次给予，不但减少了有效剂量所持续的时间，降低抗菌疗效，还会升高药物的峰浓度，增加药物不良反应的风险。另外，在合并用药方面，本案例医师也有不妥之处。利巴韦林为抗病毒药物，临床上也有该药导致急性肾损伤的不良反应的报道。临床上对于存在咳嗽、咳痰伴气喘的患者，即使其有明确的慢性肺病病史，也应该考虑行血常规、病原学、影像学等常规检查协助诊治。本案例医师在无辅助检查参照的情况下，联用抗细菌药和抗病毒药不够规范。且两大类药物均有肾损害副作用，如配伍同时使用，可能影响溶液的稳定性，导致副作用风险增加。总体来说，医方在用药方面欠妥当，应该吸取教训，持续改进，避免类似的情况发生。

那么，急性肾损伤到底是否与用药不当相关呢？临床上多种药物可能通过不同的机制导致肾脏的急性损伤。青霉素类所致肾损害的特点为：发病可与药物剂量无关，但严重程度可与药物剂量相关，剂量越大，严重程度越高，恢复越慢。该类药物导致的急性肾损伤往往发生于再次用药时。常伴有全身过敏反应，包括发热、药物疹、关节痛及全身淋巴结肿大。可出现血尿、无菌性白细胞尿、蛋白尿，血嗜酸性粒细胞计数升高、血IgE增高等。严重者发生少尿型急性肾损伤。回顾该病例的诊治经过，患者住院期间突然出现血尿、腹痛及随之发生的尿量减少和肾功能损害等情况，急性肾损伤的诊断基本明确。临床上急性肾损伤分为肾前性、肾性和肾后性三大类。该患者并未找到肾前性病因，基本不考虑。目前该患者也无直接证据说明为肾后性因素所致肾损伤。因此考虑患者急性肾损伤为肾脏本身的病变所致。患者在第二次超剂量用药之后出现肾损害，第3天再次用药后肾损害进一步加重而转外院治疗。而经过停药、血透及其他积极对症支持治疗后，患者肾功能可逐渐恢复正常。这些均符合药物不良反应的特点，诊断上高度指向青霉素类药物使用不恰当导致的急性肾损伤。

另外，A卫生院在患者出现急性肾损伤后处理欠妥当，存在至少两点值得反思的地方。第一，对青霉素所致急性肾损伤认识不足，警惕性不够。在第二次用药后患者出现腹痛、血尿、尿少、排尿不适等症状时，临床上就应立即停用可疑药物，完善血尿常规检查、肝肾功能、泌尿系超声等检查，必要时行肾活检穿刺。治疗上需积极对症治疗，必要时进行血液透析，帮助患者度过无尿、少尿期。如明确为急性过敏性间质性肾炎的患者，给予激素治疗还可促进病情恢复。但主管医师并没有考虑药物不良反应的问题，反而在第3天继续使用可疑过敏药物，导致患者病情进一步加重，反映出主管医师诊治能力的不足以及对药物不良反应的警惕性欠缺。第二，患者儿子在当地卫生院无行医资格，且其未直接查看患者，卫生院即采用患者儿子的诊治意见，不符合法律规定和临床诊疗常规。我们在临床实践过程中必须吸取教训，并坚决取缔这种做法。

本案病例提醒医师的诊疗过程中应注意以下几点：

抗菌药物、造影剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和抗肿瘤药是导致医院获得性急性肾功能衰竭的主要药物。如果临床医师能对发生急性肾损害的药物有警惕，发生相关损伤的表现后，若能及时停用可疑药物，病情多可自行缓解。相反，则会延误诊治，可能导致不可逆性肾损伤。

规范使用抗菌药物应至少包括严格掌握抗菌药物的适应证、配伍禁忌、正确使用剂量、给药频次，密切注意药物可能的毒副作用等方面。本例患者在使用大剂量抗菌药物之前，应有血尿常规、胸片、痰培养等检查更为合理规范。切不可滥用抗菌药物，以减少细菌多重耐药及药物不良反应的发生。开具阿莫西林前，必须详细了解患者的药物过敏史。开具处方时，更应严格按照抗菌药物的说明书规范用药，避免单次超大剂量用药、给药浓度过高、滴速过快、多种药物混合滴注等情况。特别是本例使用的阿莫西林，不能简单地把一天的用药总量一次性给予，造成单次超大剂量给药。临床用药过程中应提高警惕，注意个体差异，应密切注意患者尿量、尿色改变，并监测肾功能。一旦出现不良反应时应积极救治。对于肾功能不全及老年患者，应特别注意调整用药剂量，避免不良反应发生。

迅速停止可疑抗菌药物的使用和再次接触。给予水化治疗增加尿量，以减少药物在肾小管形成结晶。对青霉素类、头孢菌素类、磺胺类及氨基糖苷类抗菌药物引起的肾损伤给予碱化尿液治疗。对于有明显的过敏症状给予抗过敏药物，肾活检明确为急性过敏性间质性肾炎患者给予糖皮质激素治疗。积极纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。急性肾衰竭者需及时按照急性肾衰竭的治疗原则处理，必要时进行血液透析治疗。发生慢性肾衰竭时应积极保护残肾功能。

本案中，两次鉴定均认为医方超剂量用药，存在医疗过错，该过错与患者损害后果之间有因果关系。阿莫西林作为临床广泛使用的广谱半合成青霉素类药物，其常见不良反应主要为胃肠道反应、皮疹等，肾脏损害的表现可以为急性间质性肾炎。阿莫西林可导致肾功不良已是药理和临床医学的共识，依据患者用药后出现的症状和检验结果，得出患者肾损害与治疗用药对应关系的结论有一定说服力。

本案中，在关注超说明书用药的医学专业问题的同时，我们不能忽视医疗鉴定程序在司法审判中的作用。患者在诉讼前自行委托了医疗过错鉴定，并得出了原告的急性肾衰竭与院方对原告诊疗过程中注入大剂量、高浓度阿莫西林有直接因果关系的结论，但法院判决排除了诉前单方委托进行的医疗过错鉴定意见书，理由是：因原告属单方鉴定，被告未到场，程序不合法，现被告已申请重新鉴定，原告亦同意重新鉴定。《最高人民法院关于民事诉讼证据的若干规定》第二十七条规定了重新鉴定的情形，诉讼前单方委托的鉴定是否符合规定中的情形，在司法实践中颇有争议。

参照《广东省高级人民法院关于人民法院委托医疗损害鉴定若干问题的意见》第一条：当事人在诉讼前单方委托鉴定机构作出的医疗损害鉴定结论，对方当事人有充分理由或证据予以反驳并申请人民法院委托鉴定的，人民法院应予准许。因单方委托存在单方确定鉴定机构和鉴定人、鉴定材料不全或真实性存疑、单方陈述、单方参与听证等弊端，排除了对方的相应权利，实质上违背司法审理公开、公正、公平的基本原则，司法实践基本倾向于诉讼中另行委托鉴定，本案也秉持了该审判思路。

客观地说，通过单方委托鉴定作出的鉴定意见书从证据角度具有法律效力，法官是否采信主要取决于鉴定程序和鉴定依据两个方面是否符合法定的标准，对于单方委托鉴定的认定不应一概而论，要视具体情况而定，不符合程序要求的鉴定坚决排除。当然，因现阶段医疗损害司法鉴定程序尚有待完善，医疗纠纷的当事双方选择共同委托或由法院委托鉴定更利于双方诉讼权利的充分保障。本案重新鉴定建议医方医疗过错参与度为80%，与患方委托鉴定意见相比较，单就结果而言，甚至加重了医方医疗损害过错的程度，但出于严守正当程序是实现正义根本保障的司法理念，本案处理并无不当。

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