第二节 女性生殖的神经内分泌系统
20世纪，人类神经内分泌学说的创立开拓了生命科学的新纪元，极大地推动了人类生殖生理和生殖内分泌学的发展。20世纪50年代，Harris等用大量的资料证明“垂体门脉循环”是联系下丘脑和垂体的桥梁。这个理论为下丘脑—垂体—卵巢轴（hypothalamuspituitary-ovary axis，HPO axis）奠定了基础。这个系统是指下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），通过垂体门脉系统注入腺垂体，促进垂体促性腺激素（gonadotropins，Gn）（指FSH和LH）的分泌，后者经血液循环到达卵巢，调节卵巢的活动。另一方面，垂体、卵巢激素和神经递质通过反馈通路调节下丘脑功能，使整个神经内分泌系统形成统一和协调的功能体系。
下丘脑是人类神经内分泌高级中枢，位于视交叉上方、脑底第三脑室下部及其两侧，重约10g。下丘脑中部弓状核呈漏斗形下陷，至蝶鞍形成神经垂体。下丘脑是大多数垂体分泌物的来源，是生殖和许多代谢功能的调节中枢，也是摄食、体温和性行为等的调节中心。
下丘脑在解剖学上分成三个区域：脑室周围区（与第三脑室紧邻）、中央区（主要由细胞构成）和侧区（主要为轴突）。其神经元分布可划分3个神经核群：前群，结节群和后群。
前群神经元分布于视前区和前丘脑区，由视交叉上核、视上核和室旁核组成，视上核和室旁核分别分泌加压素和缩宫素。
主要包括腹内侧核、背内侧核和弓状核。结节区的神经元产生大多数的下丘脑激素，维持基础性GnRH分泌。
位于结节区尾部和下丘脑后部，含有乳头体、下丘脑后核、乳头体上核和结节乳头体核。除结节乳头体核外，其他神经核不参与内分泌功能的直接调节。
下丘脑分泌的神经内分泌肽类激素主要是由正中隆凸部和视前区内肽能神经元系统合成。依其功能分为释放激素系统（releasing hormones）、抑制激素系统（inhibiting hormones）、缩宫素（oxytocin）和加压素（vasopressin）。
下丘脑通过两种方式与垂体相关联，一种是通过垂体门脉系统，将激素转运至腺垂体，调控腺垂体的合成与释放；另一种是通过视上垂体束直接进入神经垂体，在神经垂体内将下丘脑的激素释放入血中，该束主要由下丘脑的视上核和室旁核的神经元轴突所组成。
促性腺素释放激素GnRH是一种十肽激素，它的10个氨基酸呈“U”字排列。研究显示GnRH的自分泌和旁分泌功能遍及全身。85%的GnRH由下丘脑弓状核神经元产生，此外，松果体、海马、嗅球及胎盘和卵巢组织也有GnRH的表达。其受体除了在垂体出现，还出现在包括卵巢和胎盘的其他组织中。下丘脑分泌GnRH的神经元伸出轴突将其运送至垂体前叶。由于快速蛋白水解作用，GnRH在体内极易降解，半衰期2～4分钟。由于GnRH的分泌量少，经血液循环稀释后浓度极低，加之体内其他器官可分泌GnRH样物质，故外周血测定困难且不可靠。肝肾可能是主要的降解和廓清部位。
GnRH与特异性质膜受体结合，启动一系列复杂的连锁反应，最后导致垂体促性腺激素LH和FSH的释放。
由于GnRH的半衰期极短，所以持续性脉冲分泌非常重要。GnRH的脉冲发生器位于正中隆凸部。其脉冲频率在胎儿期和绝经期为每60分钟一次，成年女性因月经周期而不同，脉冲频率为60～120分钟1次。在卵泡期，GnRH为高频低幅的脉冲分泌，脉冲频率80～90分钟1次；晚卵泡期频率和幅度均增加，每50～70分钟一次；排卵期呈高频高幅型；黄体期受孕激素抑制，脉冲分泌的间隔逐渐延长，幅度也下降，脉冲分泌每3～4小时1次。
GnRH的这种脉冲性分泌决定了垂体FSH和LH的释放节律。GnRH低脉冲节律促进FSH释放，高脉冲节律促进LH释放。GnRH/GnH的脉冲性释放的周期性节律和振幅又决定了卵巢雌激素和孕激素的周期性变化，从而控制整个生殖过程。外周血LH水平的脉冲节律与GnRH的节律相似。
下丘脑反馈包括长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈指性激素对下丘脑的反馈作用；垂体激素对下丘脑的反馈作用是短反馈；而下丘脑分泌物对下丘脑本身所起的反馈作用属于超短反馈。
1）GnRH的自我调节：GnRH对于垂体GnRH受体产生自我调节。小剂量脉冲释放的GnRH可使垂体GnRH受体增加，导致上调节（up-regulation）；而大剂量的GnRH可使垂体细胞的GnRH受体出现降调节（down-regulation）。临床上常用大剂量GnRH激动剂抑制垂体—性腺轴。
2）中枢神经递质及神经肽：主要包括去甲肾上腺素、多巴胺和内啡肽。去甲肾上腺素可促进GnRH的释放；多巴胺对GnRH的释放有刺激和抑制双重作用，且两种功能可以相互转化。内啡肽可抑制GnRH的释放。
3）性激素反馈调节：雌激素（estrogen，E）的反馈作用：E对下丘脑的作用包括正反馈和负反馈。随卵泡发育，E水平升高，负反馈抑制下丘脑GnRH的释放；当卵泡发育成熟，E浓度达到250～450pg/ml，并维持达2天时，则表现为正反馈作用，促进GnRH释放，产生LH和FSH高峰。一旦达到阈值，促性腺激素分泌的高峰就不受E浓度的影响。孕激素（progesterone，P）的反馈作用：在黄体期，高浓度的P使GnRH和LH脉冲频率减慢，释放减少，而有利于FSH的合成和释放。高水平的P还可阻断E的正反馈作用。
4）其他影响因素：应激及代谢也对下丘脑GnRH的分泌产生影响。比如女性受环境变化影响可能出现月经紊乱；高强度训练的女运动员出现闭经和月经稀发（这种GnRH的抑制作用与机体的脂肪量无关）等。但相关的中枢神经系统的信号变化还在研究中。
垂体是一个位于颅底蝶鞍内的腺体。下为蝶窦，上与第三脑室底部、丘脑下部、视交叉相邻，两侧有海绵窦及第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ脑神经。成人垂体体积约10mm×13mm×6mm，重量约0.5～0.8g。
垂体分为三部分：前叶、中叶和后叶。其中垂体中叶为组织的皱褶。
垂体前叶是分泌多种激素的重要内分泌腺，故又称为腺垂体。腺垂体有分泌Gn、催乳素、生长素、促肾上腺素、促甲状腺素等的细胞群等。它的血液供应主要来自下丘脑—门脉血管。腺垂体在解剖和功能上都与下丘脑相连，两者形成一个独立系统，称为“下丘脑—垂体轴”。腺垂体一方面接受下丘脑脉冲式分泌的肽类激素的信号调节，同时其产生的激素又通过反馈机制作用于下丘脑。
垂体前叶分泌的激素主要包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）、生长激素（growth hormone，GH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、催乳素（prolactin，PRL）、人类促黑素细胞激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）等。这里主要讨论与生殖内分泌有密切关系的Gn和PRL。
Gn（FSH和LH）是由垂体前叶的促性腺激素细胞产生的糖蛋白激素，由α与β两个亚单位组成，其结构高度相似，两者以及TSH和人绒毛膜促性腺激素的α亚单位中的氨基酸成分及其排列基本相同。
胎儿4～6个月血Gn水平类似于绝经后妇女，6～9个月时受到胎儿性腺和胎盘性激素的负反馈调节而逐渐下降，出生时几乎测不出。青春期前和绝经后FSH高于LH，育龄期妇女则相反，每月排卵前出现LH/FSH高峰。FSH和LH主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。FSH清除时间约3～5小时，LH代谢和排泄较快，约30～60分钟。
FSH受体分布于颗粒细胞，而LH受体可见于卵泡膜细胞、成熟的颗粒细胞、黄体细胞和间质细胞。FSH和LH与细胞膜上的受体相结合，进入细胞，在细胞质内促类固醇激素的合成，在细胞核内则促进蛋白复制，合成DNA，使细胞增殖。FSH和LH相互协调，促进卵泡的发育和成熟。卵泡早期发育主要依靠FSH，而LH主要影响晚期甾体激素的产生。
1）FSH：是刺激卵泡发育的最重要的激素。FSH促进早期窦前卵泡的募集；促进颗粒细胞的增殖与分化；促进合成FSH受体，使卵细胞生长发育和成熟；FSH还可促进始基卵泡周围的间质细胞分化形成内、外两层泡膜细胞并合成LH受体，为排卵作准备；FSH还激活颗粒细胞内的芳香化酶，使卵泡膜细胞产生的雄激素转化为雌激素。
2）LH：在卵泡早期，LH作用于卵泡膜细胞，促进生成雌激素的底物雄烯二酮；卵泡后期颗粒细胞的LH受体量迅速增多，排卵前LH峰使卵母细胞达到成熟并排卵；黄体期低水平的LH支持卵巢的黄体功能，促使黄体孕激素和雌二醇的合成和分泌。
垂体FSH和LH的分泌受下丘脑GnRH及卵巢E和P的共同调控。GnRH使FSH和LH呈脉冲式释放，而雌激素对Gn的合成和分泌有正、负反馈的双重调节作用。大量P负反馈抑制LH的合成释放。
PRL是由垂体前叶催乳细胞分泌的一种蛋白类激素。具有生物活性的PRL的分子量约为22 000，但是在垂体内和外周血中可以检测到分子量更大、免疫功能各异的PRL，可能是由PRL的双联体或三联体组成，称为大催乳素或大大催乳素。这种大分子量PRL往往无活性，但有时也可分解为小分子激素而产生活性。临床可见血液检测为高PRL血症但月经规律和生殖功能正常的妇女。
催乳素存在明显的昼夜节律，呈现脉冲性释放。晨醒后血PRL水平逐渐下降，上午9～11点达低谷，下午和晚上PRL逐渐上升。
催乳素的主要生理作用是在妊娠期促进乳腺发育、分娩后促进乳汁生成、排出和射乳。催乳素还参与正常卵泡发育和性激素分泌调节，但水平过高可抑制下丘脑GnRH的脉冲性释放，降低雌激素，导致不排卵；此外，催乳素对人体代谢和生长都有作用，高催乳素血症有时伴有骨质稀疏症的发生，其机制尚待阐明。
催乳素合成和分泌受多种因素影响，下丘脑催乳素释放激素促进、催乳素抑制激素和多巴胺抑制催乳素分泌，其中催乳素抑制激素的抑制作用占主导地位；高蛋白高脂饮食可增加PRL释放；小剂量雌激素和孕激素促进分泌PRL，而大剂量则呈抑制作用，故产后大剂量雌激素可抑制泌乳，长期服用联合型避孕药则可引起闭经溢乳综合征；此外，催乳素分泌还受到肾上腺激素、甲状腺激素、胰岛素以及应激和药物等的影响。
垂体后叶全部由神经组织形成，故又叫神经垂体，是下丘脑的直接延伸。垂体后叶的轴突来源于下丘脑两个不同区域的含细胞体神经元，即视上核和室旁核，这两者分泌缩宫素与加压素，储存于神经垂体。两者均为9肽激素，与腺垂体所分泌的激素不同，它们不直接调节生殖周期。血液中的缩宫素和加压素主要在肝脏中灭活，迅速自血浆中廓清，半衰期<5分钟，大约有10%以活性形式自尿中排出。
缩宫素是由下丘脑室旁核合成的9肽激素。它的主要作用是促使子宫肌肉收缩，可诱发妊娠晚期妇女子宫收缩并增强子宫对缩宫素的敏感性；缩宫素还可以使乳腺导管肌上皮收缩，促进乳汁分泌。
也称为抗利尿激素，它主要由视上核神经元细胞体合成，它的主要功能是调节机体渗透压、血压和体液平衡。
在女性的一生中，卵巢是不断发生变化的组织，育龄期妇女卵巢的主要功能是：产生并排出卵泡，分泌性激素和多种多肽物质，来维持女性性征，为生育作准备。
最原始的生殖细胞来源于卵黄囊的内胚层，于妊娠第3周末形成神经板，妊娠第5周生成生殖脊，妊娠5～28周，原始生殖细胞不断有丝分裂，细胞数增多，体积增大，处于减数分裂前的生殖细胞被称为卵原细胞，到妊娠第8周时，持续大量的有丝分裂活动使卵原细胞数增加到60万，妊娠第8～13周时一些卵原细胞从有丝分裂期进入第一次减数分裂期并静止于分裂前期，卵原细胞转变为初级卵母细胞。这时的减数分裂可使卵原细胞暂时免于闭锁，以进一步发育成为始基卵泡。妊娠16～20周时，生殖细胞数达高峰600万左右，其中2/3是处于减数分裂期的初级卵母细胞，1/3是卵原细胞。妊娠24～28周后，卵母细胞停止增加，卵原细胞的闭锁却相应增加，在妊娠28周以上时残余的卵原细胞完全闭锁，出生时没有卵原细胞的存在。闭锁卵泡直径<10mm，闭锁后被纤维组织替代。胎儿期发生的卵泡生长和闭锁认为是由于垂体促性腺激素分泌不足、雄激素过多、生长因子等自分泌、旁分泌因素异常、卵母细胞与颗粒细胞凋亡所致。
妊娠18～20周，卵巢髓质深部血管逐渐长入皮质部，将其细胞团块分割成多个小部分。处于第一次减数分裂的卵母细胞被单层前颗粒细胞和基底膜细胞包绕，形成始基卵泡。始基卵泡不断发育，前颗粒细胞层转化为立方形的颗粒细胞层，标志着初级卵泡的形成。当颗粒细胞增殖更加完善时，初级卵泡进一步分化形成窦前卵泡，在妊娠6个月就可发现。此时可见窦腔形成，偶可见微小卵泡膜细胞系统。当窦腔内充满液体，窦前卵泡变为窦状卵泡。在妊娠末期可以发现少量的窦状卵泡。初级卵母细胞一旦进入第一次减数分裂期，就停留在此期，直到排卵的发生。当减数分裂恢复后，形成并排出第一极体形成。
也就是说，妇女一生卵细胞储备在胎儿期已成定局。从妊娠中期开始，生殖细胞数目发生了迅速且不可逆的减少。出生时，生殖细胞数为100万～200万个；青春期生殖细胞总数减到30万～50万个；性成熟期性腺轴调节卵泡发育，每月发育3～11个卵泡，经过募集选择，仅有一个优势卵泡达到完全成熟而排出，其余卵泡发育到一定程度自行退化而闭锁，妇女一生仅有400～500个（少于总数的1%）卵泡将发生排卵，其余的卵细胞均退化。卵巢内的始基卵泡在35岁开始下降，多数妇女37岁后卵细胞减少加速，到40岁后卵巢功能低落进入围绝经期，卵细胞最终耗竭，最后一次月经称为绝经，我国妇女平均绝经年龄为49.5岁。绝经后10年内卵巢功能衰退到几乎停止。
卵巢的生殖功能主要是排卵和产生E和P。卵泡膜细胞为排卵前雌激素的主要来源，黄体细胞在排卵分泌孕激素和雌激素。雄激素（androgen，A）主要由卵巢间质细胞和门细胞产生。下丘脑—垂体—卵巢轴的反馈机制是影响排卵和月经形成的主要机制。正常的成年妇女卵巢表面为一层生发上皮，其下为皮质层，此层内具有能分泌激素的间质细胞和散在其中的数十万处于不同发育阶段的卵泡。
胆固醇为性激素的前体，故性激素又称类固醇激素。它是以环戊烷多氢菲核为基础结构组成的甾体激素。性激素的合成需要多种羟化酶和芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450超基因家族。
具有27碳原子的胆固醇在卵巢的细胞内，经过若干酶的作用衍化为21碳原子的孕激素和19碳原子的雄激素，最后转化为含18碳原子的雌激素。
E由两种细胞联合分泌。卵巢的卵泡膜细胞在LH的作用下将胆固醇衍化为睾酮和雄烯二酮，两者大部分逸出细胞膜，进入卵泡内的颗粒细胞。颗粒细胞内的芳香化酶受FSH的作用将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，这就是“两细胞两种促性腺激素理论”。所以卵巢所分泌的E主要为雌二醇与雌酮，两种E可以互相转化，雌三醇为其代谢产物。其中雌二醇的生物活性最强，雌酮次之（约为雌二醇的1/3），雌三醇最弱。绝经后E主要来源于外周转化而来的雌酮。
E的生理作用是促进女性生殖器官的发育和功能，维持女性第二性征。
E可以增加子宫血供，使肌层增厚，提高肌层对缩宫素的敏感性；促进子宫内膜修复、增殖和增生；促进阴道组织增生肥厚，角化细胞增多，细胞内糖原储集，在乳酸杆菌的作用下使阴道pH呈酸性；使子宫颈腺上皮细胞分泌稀薄黏液，利于排卵期精子穿透；促进输卵管肌层发育及收缩；促进乳腺基质及腺管生长发育，通过刺激垂体催乳素分泌，促进乳汁合成；雌激素还调节机体新陈代谢，促进肝脏合成多种血浆转运蛋白，影响蛋白合成、脂肪和碳水化合物代谢；使体内脂肪呈女性分布，改善血脂成分；雌激素还可影响骨代谢，促进儿童期骨生长，加速骨骺闭合，促进成骨细胞、抑制破骨细胞功能，抑制骨吸收及骨转换，其综合结果是保持骨量；促进肾小管对钠水的重吸收；雌激素使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢，使表皮增殖，弹性及血供改善。
P主要由颗粒黄体细胞及泡膜黄体细胞生成与分泌，由孕烯醇酮转化而来。P主要功能是和雌激素协同产生月经周期。
P使子宫颈分泌的黏液变稠厚，不利于精子穿透；抑制子宫收缩，降低对缩宫素的敏感性，保护孕卵的生长；对抗E对子宫内膜的增生作用，使内膜向分泌期转化；抑制输卵管收缩及上皮纤毛生长；使阴道上皮角化减少，中层细胞增多；在E作用的基础上，促进乳腺腺泡发育，大量P抑制乳汁分泌；促使蛋白分解，促进水钠排出；刺激下丘脑体温调节中枢，使体温升高。
卵巢内泡膜细胞是合成与分泌A（主要是雄烯二酮和脱氢表雄酮）的主要部位。女性肾上腺是循环中雄激素的主要来源。A中以雄烯二酮和睾酮效能较高，两者均可经芳香化酶的作用转化为雌激素。A可刺激腋毛、阴毛生长；促进蛋白合成及骨髓造血，跟性欲有关。卵泡内A过多与卵泡闭锁有关。
性激素均为脂溶性物质，40%的雌二醇、78%睾酮与性激素结合蛋白结合，58%雌二醇、20%睾酮与白蛋白结合，游离部分仅占1%～3%，P则80%与白蛋白结合，只有游离和与白蛋白结合的部分能够发挥生物效能。性激素具有脂溶性，通过扩散方式进入细胞，与细胞质受体结合，使受体蛋白结构发生改变，激素—受体复合物进入细胞核，与核内受体结合，引发DNA转录，生成特异的mRNA，转录翻译生成蛋白质，发挥其生物特性。性激素经过肝脏的代谢形成水溶性物质，然后自肾脏与尿液同排泄。E降解为雌三醇葡萄糖醛酸盐或硫酸盐经肾脏排泄，其中有1/4经胆汁排入肠道，再被吸收入肝，即“肝肠循环”。剩余的小部分E未被肠道吸收而与粪便同排泄，P、睾酮等也都经肝脏代谢成水溶性的葡萄糖醛酸盐而自肾脏排泄。
多肽激素主要指抑制素、激活素和卵泡抑制素。抑制素可以选择性地抑制垂体FSH的合成和分泌，增强卵泡细胞对LH的反应性，促进A的产生；激活素在垂体通过自分泌作用，增加垂体细胞GnRH受体数量，提高垂体对GnRH的反应性，从而刺激FSH的产生，增加颗粒细胞对FSH的反应促进卵泡发育，降低雄激素合成并促进卵母细胞成熟；卵泡抑制素主要通过自分泌／旁分泌作用，抑制FSH的产生。
抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是目前发现的唯一一个对原始卵泡向初级卵泡转化进行负调节的因子。AMH由育龄期女性的颗粒细胞表达，随年龄的增长浓度逐渐下降，绝经后测不出。AMH通过抑制FSH对卵泡发育的募集起调节作用。AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶mRNA表达，降低LH受体的数目从而控制卵泡的优势选择。AMH调节卵细胞的减数分裂，抑制颗粒细胞增殖和卵细胞成熟，抑制了生长卵泡募集的起始。
此外，白细胞介素-I、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子等细胞因子和生长因子也通过自分泌或旁分泌的方式参加卵泡生长发育的调节。卵巢自分泌／旁分泌的机制尚有很多不清楚，但研究显示其在一些疾病中发挥重要的调节作用。
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