第四节 放射性粒子植入治疗的线性二次模型
放射性粒子植入与分次外照射的剂量效应不同，主要表现在剂量率对放射反应的影响。由于不同放射性核素具有各自特定的时间-剂量效应，所以为了获得等效放射生物效应，临床上所需要的PD也不一样。1977年Orton提出了一种放射性核素的生物效应相对于另一种放射性核素的评估方法，即时间-剂量-因子（TDF），这一概念主要描述了剂量率对放射效应的影响。
近年来许多学者利用线性二次模型或α-β模型作为评估临床放射疗效的基础，其中的α和β是细胞存活曲线线性二次系数。Dale在此基础上将这一模型外推到评估短暂和永久粒子植入治疗。其中影响因素包括：在粒子植入过程中亚致死性损伤修复、肿瘤倍增时间、生长延迟和不同照射剂量。
目前临床评估放疗疗效的基础是利用细胞杀伤的线性二次模型，对于一个疗程的外照射，分次数是n，分次量为d，生物效应剂量（BED）的线性二次等式为：
克隆细胞存活分数为exp（−αBED），α和β是细胞存活曲线线性二次系数。Tp是肿瘤潜在倍增时间（tumor potential doubling time），T是总的治疗时间。
Dale外推这一模式到近距离治疗，但是他并没有考虑剂量率的影响，尤其是短半衰期的放射源，生物效应剂量在时间t时为：
其中：D =总剂量；d0 =初始剂量；λ =放射源的衰变常数；μ =亚致死性损伤修复；ε = exp（−λt）。
肿瘤再生长延迟时间是Td时，当T或t > Td时，等式（1）和（2）中的第二项可以被0.693（T − Td）/（α·Tp）和0.693（t − Td）/（α·Tp）替代，因此，永久性粒子植入放射生物学因素至少包括：通过延长照射时间灭活肿瘤细胞；持续照射过程中亚致死性损伤的修复；肿瘤细胞的再增殖；剂量率的指数衰减。以上各因素综合作用超越了一定的效应时间（Teff），即使进一步延长照射时间，也没有BED的增加，存活分数的下降。Teff可以通过如下等式获得：
在Teff时，肿瘤再增殖与射线连续不断的照射达到了平衡。如果在Teff时仍有活的肿瘤细胞，那么粒子植入治疗认为是无效的。Teff值取决于PD（PD决定初始剂量率）和Tp。从以上公式为出发点考虑，作者选择了与临床PD相应的D0值，与198Au、103Pd和125I粒子总剂量60Gy、120Gy和160Gy相对应，其D0值分别为0.64Gy/h、0.20Gy/h和0.077Gy/h。
由于计算公式主要考虑的是肿瘤控制效果，所以通常α/β比值定为10。根据临床和实验研究推测，α值为0.3Gy−1，位于放射敏感区的中间。与2Gy分次外照射相对应，α/β为0.5。亚致死性损伤修复一半所需的时间，作者定为1小时。无论生长快速或缓慢的肿瘤，其倍增时间（Tp）为5～30天。以上等式执行的是PD或相应的mPD，而没有考虑到剂量分布的不均匀性，另外也没有考虑到不同性质射线RBE的变化。
三种放射性核素BED有一过性增加。BED峰值分别在Teff 14天，58天和120天。当时间大于Teff，肿瘤再增殖超过了剂量率下降时的辐射效应，BED值下降，存活分数增加。当时间超出Teff，放射性粒子植入后因衰变而无辐射效应时，曲线中断。对于这样一些参数，198Au粒子植入可引起7～8个对数级的细胞杀伤效应，125I粒子为8～9个对数级细胞杀伤，而103Pd的细胞杀伤为11个对数级别。而外照射相对生物效应，共30次60Gy，每次2Gy，BED值为53.5Gy，可产生7个对数级别的细胞杀伤效应。
在以上这些影响Teff参数当中，λ对于每一种放射性核素是恒定不变的，而D0和α变异非常局限。Tp变化范围非常大。对于198Au粒子植入，Tp从5天到30天，而Teff只有轻微变化（14～20天）。这一点也不难理解，因为放射性粒子的半衰期较短，所以剂量率迅速下降，使肿瘤再增殖速率的变化显得并不十分重要。相反，125I粒子植入后Tp的变化，可引起Teff大幅度改变，这主要是因为其剂量率衰变非常缓慢的缘故。需要特别强调的是Tp在同样变化范围内，125I粒子Teff是2.3倍的变化（120～275天）。103Pd粒子植入的变异介于其他两种核素之间。
如果粒子植入后照射时间超过Teff时，多余照射是无效应的。有5% 198Au粒子剂量是无效的，而125I粒子无效剂量为5%～30%，103Pd粒子是3%～15%。
因为Teff对Tp非常敏感，BED和相应的存活分数也是如此，尤其对于半衰期较长的放射性核素。利用三种放射性核素标准植入后存活分数作为肿瘤倍增时间的一个函数，198Au的Teff相对恒定，当Tp变化时，存活分数仍没有明显的改变。相反，当125I粒子Tp从5天增加到30天时，其植入存活分数下降大约9个对数级，而103Pd粒子下降3～4个对数级。这样对于较大Tp值125I和103Pd粒子植入，可获得大幅度细胞杀伤效应，125I粒子植入变异较大。这两种核素的变异程度差异引起了曲线的较差，提示对于Tp小10天的103Pd粒子植入更为有效，而具有高Tp值125I粒子植入也非常有效。
对于特定的放射核素和Tp的双重影响，可产生大于11～12个对数数量级细胞杀伤的效应。如果克隆源细胞分数只有大约0.1%，那么期望这样的细胞灭活水平是没有必要的，许多研究都得出了相同的结论。但是对于长半衰期放射性核素，存活分数是独立于Tp值的。由于不同肿瘤Tp值的差异，对于一个肿瘤在不知道Tp值的条件下，优先给予的剂量可能是一个非常高的PD，这一PD在某些肿瘤可能引起过度杀灭。另外，计算得出的存活分数也取决于预决定的α、β（0.3Gy−1～0.03Gy−2）和μ值，这样125I粒子和103Pa粒子植入对于那些内在放射敏感性相对抗拒的肿瘤更加适合和必要。
对于Tp值是5天的肿瘤，不同粒子植入PD对存活分数的影响不同，参考剂量198Au粒子是60Gy，103Pd粒子是120Gy，125I粒子是160Gy。可通过调整剂量达到我们所需要的细胞杀伤水平。例如一种放射性粒子植入和另一种核素效应的匹配，是为了获得同样细胞杀伤的疗效。如果125I粒子总剂量是160Gy，那么，103Pa粒子植入应该是名义PD为120Gy的0.84倍，或者大约100Gy。在正常的α、β和μ值范围内是有效的。
再增殖延迟对存活分数的影响可通过生存曲线进行评估，除去再增殖延迟20天的影响，后者是一种简便的形式。对所有三种放射性核素，20天再增殖延迟的效应可增加大于1个对数级的细胞杀伤效果。这主要是由于增加了再增殖延迟的Teff。
对于生长缓慢的肿瘤（Tp为15天），在Teff时，计算三种放射性粒子存活分数作为剂量函数，与198Au粒子效应是相似的。103Pd粒子植入可增加疗效3个对数级，而125I粒子提高疗效是5～6个对数级。对于生长迅速的肿瘤，如果103Pd粒子植入要想获得与125I粒子植入160Gy同样的疗效，必须提高比标准剂量120Gy更高的PD。
粒子植入治疗很大程度上取决于能够获得适当物理特性的放射性核素。对于粒子植入治疗来讲，早期使用的镭粒子已经被危险性较小的198Au粒子取代，而198Au粒子又被光子能量更低的125I粒子取代。103Pa粒子半衰期更短。这些放射性核素半衰期相差为2.7～60.2天，相对于短暂植入放射性核素剂量分配来讲，即使是相同的吸收剂量，其生物学效应也不同。临床验证这些参数部分是根据实验，部分是根据时间-剂量因子。相对于永久植入的125I粒子，有些问题需要考虑，如初始剂量率照射的效应和几个半衰期后的照射剂量的浪费，103Pd粒子放射性核素的出现就是基于这样的考虑。
最早提出的线性二次模式是根据实验体系来解释细胞的杀伤效应，在过去几十年间，根据时间-剂量效应评估演化到指导临床放射治疗。但是，这一模型延伸到组织间近距离治疗仍需要进行重新探讨。回顾Dale的研究，可以发现Teff这一概念在评估不同放射性核素的相对效应时是非常有价值的，尤其在Teff时计算的存活分数，提供了一个重要的潜在评估放射生物预后参数。而其影响存活分数的参数（如α、β、μ等）对不同放射性核素这些数值不是十分重要。根据肿瘤倍增时间不同，Tp是决定选择永久粒子植入放射性核素的重要因素。除了198Au具有较短的半衰期外，Teff和在Teff时的存活分数对于Tp值是非常敏感的。另外，半衰期越长，Teff和相应的存活分数变异越大，由于以上这些因素，计算的存活分数随Tp值增加而下降，125I粒子存活分数最低。103Pd粒子和125I粒子植入的放射生物效应随Tp增加而升高，但是当Tp低于一定的阈值后，103Pd粒子更有效，而125I粒子在高Tp时也非常有效。其中的最低精确阈值主要取决于最低初始剂量率，而其他参数没有明显的影响。对于标准PD（125I粒子是160Gy和103Pd粒子是120Gy）和选择的其他放射生物学参数，作者的计算提示Tp阈值是10天。如果前列腺癌Tp阈值是30天，那么125I粒子的杀伤效应将是最大的。
在给定Teff后，总剂量中的部分剂量是无效剂量，因为这一部分剂量对目的病灶没有任何贡献，也就是对肿瘤的根除效应没有贡献。从本文的公式提示可知，部分无效剂量主要取决于Tp和Teff值，对于一个中等度增殖动力学的肿瘤（Tp = 10天），无效剂量为10%或更少。比较而言，103Pd粒子植入治疗的无效剂量为2%～12%。
通过以上线性二次方程，提供了一种使用不同放射性核素相对放射生物学效应的比较模型，这样可以通过调整种植的PD而产生相同的生物学效应。根据这一模型，在同一PD的条件下，198Au粒子治疗的疗效低于103Pd粒子和125I粒子。这一点非常明显，临床103Pd粒子和125I粒子PD非常高，这样对于在Teff时间内不能消灭的肿瘤再增殖可产生明显的优势。如果肿瘤细胞Tp是10天，比较103Pd粒子和125I粒子，目前给予的PD可产生同样的放射生物学效应。对于生长快速的肿瘤（Tp < 5天），103Pd粒子可产生较高程度的细胞杀伤效应，而对于生长较缓慢的肿瘤（Tp = 15天）效应也是同样。
关于103Pd粒子RBE研究目前还没有报道，北京大学第三医院研究报道前列腺癌、胰腺癌、大肠癌125I粒子的RBE值为1.39～1.41。1989年，Dale在前列腺癌种植治疗过程中，比较了198Au和125I粒子生物学效应，揭示两者早期效应是相同的，而125I粒子显示了较高的晚期效应。参数值：Tp = 3天，SLD的半修复时间为1.5小时，α值为0.12Gy−1，早、晚期反应的α/β比分别为10和3。2Gy单次照射的存活分数为0.75，提示这是一个非常抗拒的肿瘤。如果α值为0.3Gy−1，其他参数不变，那么160Gy 125I粒子PI的BED为134Gy，晚期效应为169Gy。如果BED为134Gy，植入198Au的PD需要110Gy，相对晚期BED为208Gy。因此，对于所需要的放射性核素，由于选择的参数不同，需要的计算公式也不一样。