第三节 固体化学药物的晶型分类
一、影响化学药物产生多晶型的主要原因
固体化学药物中存在多晶型现象，影响药物产生多晶型现象的主要因素可来自于各种理化条件参数变化，主要如下：
1.相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质；
2.相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的压力参数变化而产生不同的晶型固体物质；
3.相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于晶体生长时间参数变化而产生不同的晶型固体物质；
4.相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于晶体生长溶剂参数变化而产生不同的晶型固体物质；
5.相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化而产生不同的晶型固体物质；
6.相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶水数量与位置参数变化而产生不同的晶型固体物质；
7.相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶型固体物质；
8.相同化学药物，在不同重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶型固体物质；
9.相同化学药物，在与各种有机酸或无机酸成盐时，由于晶体中所含盐种类不同、成盐数量与盐键等参数变化而产生不同的晶型固体物质；
10.相同化学药物，在与不同金属元素络合时，由于晶体中所含有的金属元素种类不同、金属络合配位键数量不同等参数变化而产生不同的晶型固体物质等。
由于可以影响固体化学药物发生多晶型现象的因素较多，我们将在固体化学药物中已经发现的各种多晶型现象归纳分为五大类型，下面将进行详细介绍。
（一）构象变化
化学药物是一类具有多样性结构特征的物质，既有稳定性较高的刚性骨架分子，又有稳定性较差的柔性骨架分子，而每一种分子骨架又可由于取代基团种类不同或链接方式变化而演变成不同的化学物质。由于化学药物结构自身的多样性质，导致自然界中同一种化学药物因存在多种构象而产生固体化学药物的多晶型现象［7-12］。
药物分子骨架发生构象变化：
柔性分子骨架可产生不同异构体现象，如大环内酯类化学药物。
药物分子二面角间发生构象变化：
分子中两个不相邻环的二面角值发生变化，如联苯类化学药物。
药物分子侧链取代基发生构象变化：
单键长侧链旋转产生侧链取向变化，如替丁类药物。
药物分子结构构象变化产生的多晶型现象见图2-15。
图2-15 药物分子结构构象变化产生的多晶型现象示意图
（二）构型变化
现代药学研究发现，手性化学药物分子的对映体结构（R型与S型），由于分子的手性碳原子不同，在生物体内与受体靶分子相互作用时，可产生完全不同的生物活性。一种手性分子可以表现出较好的药物临床疗效，而另外一种手性分子则没有类似的临床生物活性，甚至可能具有较大的毒副作用。通过对药物分子结构的手性研究，有可能增强化学药物的临床活性，改善或减少药物自身的毒副作用。所以，手性药物已经成为国际创新药物研究的重点与热点。
目前，国际与国内临床上正在使用的化学药物多属于非手性类药物，即当药物分子存在手性碳原子时，则药物原料样品中的R型与S型手性分子比例约为1∶1，样品旋光度趋近于“0”。这是因为：①受手性药物拆分技术发展制约；②手性拆分将增大药物制备工艺的难度；③手性拆分将增加药物成本造价。自然界中手性化学药物，由于其所含有的手性碳原子种类与比例的变化而可以产生固体化学药物的多晶型现象。
药物样品分子呈不同手性状态：
当某种化学药物原料以非手性对映体存在时，选择适宜的重结晶技术工艺，可实现对不同构象手性药物的拆分，获得不同手性的晶型固体物质存在状态，即在药物晶体样品中仅含有R构型或S构型中的一种手性分子。
药物样品分子呈对映体状态：
某种化学药物原料以非手性对映体存在时，选择适宜的重结晶技术工艺，可分别获得两种手性分子（R构型与S构型）以1∶1或其他不同比例存在形式的晶型固体物质存在状态。
二、分子周期排列规律变化产生的多晶型现象
一种化学药物在分子排列过程中可存在有多种组合方式，例如：分子排列完全有序状态、分子排列完全无序状态、分子排列从有序状态逐步过渡到无序状态等多种过程状态，这些状态均属固体物质的多晶型现象。所以，固体化学物质的多晶型现象不仅发生在分子呈周期规律排列变化的晶体（晶态物质）样品中，在非晶体（非晶态物质）样品中同样亦存在有固体化学物质的多晶型现象［7，8］。
（一）全局有序
全局有序是晶态固体物质分子特有的结构状态。全局有序是指晶体中的全部分子，不论对称元素如何操作变化，晶胞中的每个分子均具有自身的周期排列重复规律（图2-16）。分子排列规律变化可来自于晶体内部的对称元素种类变化、空间群种类变化、晶胞参数变化等。
图2-16 分子有序排列周期变化示意图
空间群不同：
晶体中的特征对称元素、宏观对称元素与微观对称元素可形成不同组合，产生了230种空间群。一种固体化学药物由于受到多种因素影响，可存在于分属空间群不同的晶型样品中。例如：某种药物存在正交晶系的P212121空间群和三斜晶系的P1空间群的两种晶型固体物质，在不同晶型的晶体中包含了不同种类的对称元素与对称操作，每个分子具有不同的对称变换与分子排列规律。
晶胞参数不同：
晶胞是由一平行六面体组成，晶胞参数是由三个轴（a，b，c）与三个轴夹角（α，β，γ）6个参数构成。晶体内分子周期性排列是依据晶胞平行六面体的大小与方向规律堆积而成。晶胞参数不同将使晶体内部的分子排列周期规律发生变化，产生了不同晶型的固体物质状态。
（二）部分有序与部分无序
真正全局有序的晶态物质应该是一种呈理想状态的固体物质状态。事实上，在自然界中的绝大多数固体物质是呈现部分有序与部分无序状态的。部分有序与部分无序状态也有一个逐步过渡变化过程，我们按照过渡进程将其分为三类状态，即：整体有序与局部无序状态（图2-17）、部分有序与部分无序状态、整体无序与局部有序状态（图2-18）。
图2-17 整体有序与局部无序示意图
图2-18 部分有序与部分无序、整体无序与局部有序示意图
整体有序与局部无序状态：
是指固体物质中的多数分子具有周期性排列规律，而极少数分子不具备周期性的排列规律特征。该状态下的极少数分子亦可分为不同的情况，例如：①分子中的部分原子由于自身立体构象发生变化，造成原子在晶体中的排列不具有周期规律性；②少数分子由于各种因素未能按照规律进行周期性排列；③晶体中含有的微量或少量结晶溶剂或结晶水呈现分子位置无序状态等。通常我们说的晶态物质多属于此类固体物质状态。整体有序与局部无序状态示意图见图2-17。
部分有序与部分无序状态：
是指固体物质中具有周期性排列的有序分子与没有周期排列规律的无序分子各占50%左右的状态。
整体无序与局部有序状态：
是指固体物质中的多数分子没有周期性排列规律，而极少数分子具备周期性的排列规律特征。
（三）全局无序
全局无序：
是指固体物质样品中的全部分子均不具备周期性排列规律，此时我们称该固体化学物质呈全局无序状态，又称为无定型物质或非晶态物质（图2-19）。
图2-19 全局无序示意图
由于晶型固体化学物质的不同状态变化是呈现一种连续动态过程，即从分子排列的全局有序到全局无序，在连续动态变化过程中形成的每一种固体物质均属于该化学固体物质的不同晶型状态。当然，分子的全局无序排列亦属于其固体物质不同晶型种类的特例状态。分子的无序状态也可呈现多种形式，即每种化学药物的非晶态物质亦可存在有一种或一种以上的不同晶型固体物质状态。
三、药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象
每种化学药物分子由于其组成原子种类变化、分子立体结构与构象变化、取代基分布变化等使得每种药物分子具有一定的电负性分布特征，当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子与溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不同数量的溶剂化固体物质状态。因溶剂化而形成的固体化学物质状态变化是我们见到最多的一种多晶型现象［7，8，13，14］。
溶剂化的固体物质状态不仅存在于晶态物质，亦存在于非晶态物质。所以，由于不同种类与不同数量的溶剂介入，造成了晶态与非晶态下的固体物质有多种存在状态，即产生了化学药物溶剂化的多晶型现象。
（一）药物与水分子作用
一些化学药物在形成固体物质状态时，由于分子中的某个极性原子易与水分子中的氧原子形成氢键，使形成的固体物质中除含有化学药物分子外，尚可含有数量不等的水分子而造成固体物质的多晶型现象（图2-20）。水分子在与药物分子作用时，可呈现两种结合方式，即结晶水与缔合水。水分子结合方式主要取决于药物分子的排列规律变化。
图2-20 结晶水含量变化形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图
1.结晶水
当药物分子呈现整体有序周期排列时，水分子一般是以结晶水方式介入到药物的固体样品中。药物分子在有序排列状态下，可与水分子形成一种稳定的结晶方式，水分子可有序或无序的分布于药物分子排列而形成的晶格缝隙之间，两者形成不同的氢键作用。
2.缔合水
当药物分子呈现整体无序周期排列时，水分子一般则是以缔合水方式介入到药物的固体样品中。药物分子在无序排列状态下，可与水分子通过氢键形成一种相对稳定缔合方式。
其实，结晶水或缔合水均是通过水分子与药物分子产生相互作用的结果。已知一种化学药物可与不同数量的水分子形成共晶物质，由于固体物质中所含水的数量不同，而产生了多种晶型固体物质。例如：头孢类化学药物经常可以与0.5个水分子、1个水分子、1.5个水分子、2个水分子、3个水分子或更多的水分子形成多达十种以上的晶型物质状态［15-18］。
需要说明，缔合水不同于吸附水。缔合水与药物分子间产生了相互作用力可长期存在，其结合牢固而不易被除掉；吸附水与药物分子间不存在作用力关系，易于被去除。
（二）药物与溶剂分子作用
有机溶剂是药物纯化的重要介质，利用溶液法，通过重结晶技术实现对药物物质的纯化是工业上普遍应用的一种方法。每种药物对于不同的有机溶剂具有不同的溶解性质，而每种溶剂对于药物的重结晶效果亦不相同，通过选择适宜的溶剂类型可达到有效的药物物质纯化目的。
能够引起溶剂化药物（药物分子按照一定的排列方式所形成的晶胞中含有一种或多种溶剂分子称为溶剂化药物）的固体物质状态发生变化的变量参数较多，例如：通过改变温度、湿度、压力、时间、制备工艺等物理条件，或通过改变化学溶剂的种类、用量、使用方法等，均可以使一种化学药物产生溶剂化的多种晶型现象。
1.溶剂种类变化
由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一种化学药物的溶剂化固体物质中，当溶剂种类改变时就产生了药物的不同晶型固体物质（图2-21）。化学药物的溶剂化固体物质中含有溶剂种类可以是单一的，也可同时含有两种或两种以上的类型，其含有溶剂种类的变化可产生不同晶型固体物质。
图2-21 不同种类溶剂形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图
2.溶剂数量变化
由相同种类的不同数量溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一种化学药物的溶剂化固体物质中，当溶剂含量改变时就产生了药物的不同晶型固体物质。
四、药物分子成盐产生的多晶型现象
许多固体化学物质在水或各种有机溶剂中存在不溶解或不易溶解的自然现象。化学药物作为一种用于临床疾病治疗的特殊固体物质，必须具备良好的溶解性质。成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际通用方法，但成盐可以形成药物的多晶型现象。
与不同酸性物质成盐：当化学药物自身呈碱性时，可分别与不同的有机或无机酸成盐，这就使一种化学药物存在多种晶型的盐类固体物质形式。化学药物中经常使用与之成盐的酸类物质包括：盐酸、酒石酸、草酸、枸橼酸、抗坏血酸、水杨酸、苹果酸、苯甲酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、咖啡酸等（图2-22）。
图2-22 药物与不同酸性物质成盐形成的多晶型固体物质示意图
成盐分子间比例不同：当化学药物与某种酸类物质成盐时，由于药物分子与酸类物质间成盐比例变化，就产生了一种盐类化学药物的多晶型固体物质形式。例如：某种化学药物在不同的实验条件下与盐酸进行成盐反应时，分别形成了1∶1、2∶1、1∶2等比例的多晶型固体物质状态（图2-23）。
图2-23 药物与成盐分子间的比例变化形成的多晶型固体物质示意图
五、与金属离子形式配合物产生的多晶型现象
有一类药物是利用与不同种类金属离子或与不同价位的金属离子形成配合物而形成的固体化学药物，在该类药物中存在多晶型现象，产生该现象的原因包括：①由于每种金属原子存在不同的离子价位状态，造成药物分子与一种金属原子形成多种配位形式的多晶型固体物质状态；②一种化学药物与两种或两种以上不同种类金属离子形成配合物时所产生的固体物质的多种晶型存在状态。
1.金属离子价位变化
一种金属元素存在两种或两种以上的离子价位，当其与药物分子相互作用而形成络合物时，就可产生不同配位数目的多晶型络合物固体物质（图2-24）。例如：钙元素是人体中的一种重要元素，很多疾病均是由于人体中的钙元素缺乏引起，补钙是人类从婴儿到老年人的一生需求。各种类的补钙药物很多，由于游离钙元素不利于人体吸收，所以利用不同氨基酸与钙离子形成配位的螯合物类补钙药物是目前国际补钙药物的潮流。由于钙元素有6价、7价、8价等离子价位［7］，可与氨基酸通过配位键形成多种晶型的络合物（或称螯合物）固体物质状态。
图2-24 金属离子配位键不同示意图
2.配位金属种类变化
一种化学药物可与不同种类金属物质通过配位键形式形成多种晶型的金属络合（或称螯合）的固体物质（图2-25）。而金属元素的改变，可以改变或不改变化学药物原有晶态下的晶胞参数值。例如：氨基酸分别与钙、铁、镁、锌等不同种类的金属形式配位键的络合固体物质是我们常用药物中的各种金属补益剂。
图2-25 金属离子种类不同示意图
事实上，影响晶型药物产生多晶型现象的因素十分复杂，而每种化学药物自身的结构特征及理化性质差异，使其多晶型现象千差万别，目前被我们人类真正认识的晶型种类还不够多，加之受学科背景限制，造成了在不同教科书中对晶型药物的解释存在较大的差异性。特别是对非晶态固体物质是否属于晶型物质，非晶态固体物质的种类与存在状态、检测分析技术与特征图谱数据表征等错误认识和论述比比皆是。此外，在很多发表的著作与研究论文中错误的将“晶型”与“晶癖”混为一谈。
（吕 扬 杜冠华）