第九节　晶型药物研究现状

一、国内外晶型物质研究概况

固体化学物质的“多晶型现象”是1832年俄国科学家乌勒（F. Wöhler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现［2］。从此，人类开始认识到一种化合物可以存在多种固体物质状态，且不同固体物质状态又可以显示出不同的物理性质或化学性质［3］。

多晶型现象首先被应用于无机材料科学研究中，人们希望研究无机化合物固体的各种物理性质，寻找和发现具有新理化性质功能的材料。通过对“同质异晶”［4］等无机晶体研究，科学家发现了一些由于分子排列规律变化造成相同固体化学物质在不同晶型上所具有的光学、磁学性质变化。同时，也发现了相同物质的不同晶型可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。目前，在材料科学研究中利用固体物质的“多晶型”现象研究制备光学特性材料（例如：红外、紫外等不同光源的超长或超短波）、半导体信号传导材料等已经成为国际上科学研究的热点问题。

国际晶体学会是由研究物质晶体的科学家组成的学术组织，中国晶体学会是其重要成员，中国晶体学研究在多个领域取得重要进展，尤其在材料科学中，近年来得到迅速发展。

二、国内外晶型药物研究概况

国际上对晶型化学药物临床作用研究始于20世纪50年代，从80年代已开始对个别药物采取了“药用晶型”的产品质量控制。目前，国际各大制药企业均非常重视化学药物的多晶型研究，企业投入巨资和人力对其开发的新药进行晶型研究，目的是要全面掌握药物的晶型状态，为选择优势药物晶型用于产品的研发提供科学依据。同时，利用晶型数据可以形成在药物结构知识产品保护后的二次物质保护，有效地延长企业对药物拥有的利润寿命周期［5］。

我国对晶型药物的研究起步较晚。20世纪90年代中期，我国首次发现了进口尼莫地平固体药品的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。为揭示造成尼莫地平产品临床疗效差异的原因，相关部门对进口与国产数十家的尼莫地平固体制剂进行了从成分到结构的系统分析研究，通过多种分析方法比较，发现了造成进口尼莫地平片剂与我国生产的尼莫地平片剂临床疗效差异的真正原因，是两者采用了不同晶型固体物质。通过对两种不同晶型物质的进一步生物学研究证实了两者可以引起药物在临床疗效上的生理活性差异，从而揭示了国产与进口尼莫地平的产品质量差异。

对晶型药物的全面重视已近十余年。2009年我国第一本介绍晶型药物的专著《晶型药物》（第1版）出版，推动了医药领域对药物晶型的研究，提高了对晶型药物的认识。特别是国家科技管理部门准确把握药物研究的特点和规律，对药物晶型研究给予重视，药品管理部门对药物晶型管理的重视，使药物晶型研究在我国受到广泛的重视，有效推动了药物晶型的研究，提高了药物的质量。经过十多年的努力，晶型药物研究取得了显著进展，不仅提升了新药研发水平，提高了仿制药的质量，更重要的是产生了一大批新的知识产权，为社会提供了一批优质药物。

目前临床应用的固体化学药物中，多晶型现象是非常普遍的。多数制药企业，尤其是大型跨国制药企业，更是将药物晶型的控制作为企业的核心技术、药品质量的内控指标，只有少量药品的质量控制公开了晶型的控制指标［6-8］。

在《美国药典》（40版）中收载的1700余种化学药物品种，以固体形式给药的品种约占总数的75%，其中规定了晶型检查的品种约占总数的4%［9］。《欧洲药典》（9.0版）中收载1500余种化学药物品种，以固体形式给药的品种约占总数的80%，其中规定了晶型检查的品种约占总数的10%［10］。在《中国药典》（2015年版）中收载了2603个化学药物品种，固体形式给药的品种约占总数的70%，其中规定晶型检查的品种仅有2个（甲苯咪唑、棕榈氯霉素），占总数的0.3%［11］。而目前已经发现了《中国药典》（2015年版）中收载的药物品种多存在晶型问题，并可以影响临床疗效。例如：血管紧张素转移酶抑制降血压药物——卡托普利，钙通道阻滞降血压药物——尼群地平、尼莫地平，抗惊厥与镇痛药物——卡马西平等。这表明我国与世界上发达国家之间在固体化学药物晶型质量控制水平上存在较大的差距。

需要特别介绍的是《中国药典》（2015年版）四部的通则中增加了“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”［11］，填补了我国药典中关于晶型研究和质量控制的空白，必将对我国药物晶型研究起到积极的推动作用，使我国的晶型药物研究得到更快的发展。

（吕　扬　杜冠华）