第六节　晶型药物的临床疗效

尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，生物活性也存在明显差异。有些药物的不同晶型不仅生物活性差异非常显著，而且干扰药物的临床应用。

一、同一药物不同产品的差异

为探索和揭示引起国产药品与进口药品间、不同制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入调查研究。就最为常用的固体药物剂型而言，同一药物不同产品相比，特别是国产仿制药与进口药相比，往往会发生以下情况：

1.疗效一致的药品

两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体剂型规格完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异。在我国生产的仿制药中，这类药物也有很多，有些通过一致性评价的药物就属于这类。

2.符合标准的药品之间的差异

一些国产仿制药使用的质量控制标准与国外进口药品标准非常接近甚至是一致的，但是，在临床应用中却屡屡发现国产与进口药品以及不同厂家的药品间疗效存在很大的差异性，通常国产药品的临床疗效明显低于进口药品。

3.药品临床疗效不稳定的现象

国内不同企业生产的同一药品或同一企业的不同药品批次间在临床使用中常常被发现有治疗作用不稳定的现象，即国产药品的临床疗效稳定性明显低于进口药品。

药品临床药效不稳定现象在我国临床用药中屡次出现，这就造成了一种现象：即使有大量国产药与国外产品的质量和临床疗效相同或接近，但仍然给我国人民留下了国产化学药品质量不如进口药品质量的总体印象。那么，进口药品的质量标准一定是最好的吗？实际上，进口药品所制定或采用的产品质量标准也不一定就是最高标准。但是，鉴于目前我国在化学药品质量控制标准中尚缺少进口药品部分有效质量指标控制要求，因此，即使是质量标准一般的进口药品，二者间亦存在质量差异。

二、相同化学药品产生临床作用差异的原因

无论是进口药品与仿制药品间、国产各企业药品间，还是不同批次药品间，在药品使用的化学物质上都不存在差异，它们均为同一种化学物质并拥有相同或相近的化学纯度。例如：尼群地平片剂，在化学物质的分子立体结构、样品化学纯度、药品使用剂量等方面，进口与仿制的国产药品间均无差异性。但是，就是这种“看似完全相同的化学物质”被制成片剂后，在临床上使用时却出现了明显的疗效差异。那么临床疗效的差异是否主要受药品固体制剂的影响？

经过大量研究显示，存在这种固体药品间治疗效果差异的原因复杂，既有辅料种类和处方的问题，也有工艺过程的影响，也有存放条件的影响。辅料的种类和处方影响比较明显，由于这些辅料与药物的活性物质相互作用，而影响药物的疗效，是比较常见的现象。辅料处方的影响也非常显著，特别是多种辅料的固体制剂，辅料与药物之间的相互作用更为复杂，可以影响疗效。工艺对疗效的影响也非常显著，工艺不同会影响制剂的质量，必然也会影响到药物的疗效。因此，固体药物制剂的疗效影响因素复杂，但在制剂中药物以及辅料的晶型状态是最为重要的影响因素，也是易于被忽视的问题。

药物晶型在药物制剂中的存在特点是药物制剂过程中需要特别注意的问题，也是晶型药物研究重要内容，本书将在有关章节对其进行详细讨论。

三、影响药物临床疗效的主要原因

当然，固体药物制剂的关键技术是解决药品生物吸收的性质，以更好地发挥和改善药物临床疗效。近年来我国在固体药物制剂技术研究方面投入了大量的科研经费用于药品制剂的关键技术研发，取得了重大的突破和发展。虽然，目前我们在制剂的某些关键技术与国际水平存在一定差距，但在一般固体药物制剂的技术方面差距并不大。所以，造成进口药品与国产药品临床疗效差异的原因并不是固体药物制剂本身的影响。

我国已有的制剂研究表明，通过药物制剂并不能完全解决药品的临床疗效问题。但是，为什么制剂技术可以改善药品的吸收性质呢？在制剂技术中改变了药品的什么性质呢？制剂技术并没有改变化学药品的结构、化学纯度、药品剂量，而仅仅是改变了药品原料的固体物质状态。因此，影响固体制剂临床疗效的药物主要因素是药物在制剂中存在的状态，也就是药物以及辅料在制剂中存在的晶型状态，正是这种晶型状态，直接影响着药物的临床治疗效果。