第四节　血-脑屏障与麻醉

中枢神经系统是人体重要的机能调节系统，全面迅速地调节体内其他系统和生理过程，以适应机体内外环境变动，维持正常的生命活动。血-脑屏障（blood brain barrier，BBB）是存在于脑内毛细血管与神经组织之间、保持脑内环境稳定和限制物质转运的调节界面。一般认为脑屏障包括三部分：①血-脑屏障，有脑毛细血管与软膜-胶质膜组成；②血-脑脊液屏障，位于脉络丛和软膜；③脑脊液-脑屏障，由脑表面的软膜和室管膜组成。

一、血-脑屏障的生理学特点

（一）血-脑屏障的功能

BBB包括3层结构：脑毛细血管内皮细胞、基膜和胶质细胞足突（图2-4）。脑血管内皮细胞是组成BBB的基本骨架，它构成一个连续封闭的网，大分子物质转运的主要障碍；基膜主要由Ⅳ型胶原和纤维蛋白构成，能防止由于静水压和渗透压改变引起的血管变形：星形细胞的足突组成一层坚韧的胶质膜，覆盖在毛细血管周围，增加了BBB的机械屏障作用。BBB与外周微血管内皮细胞之间至少存在以下区别：①细胞之间的连接非常紧密，并且具有很高的跨细胞电阻，抑制了分子经细胞间的透过；②具有相对缓慢而少量的液体细胞吞饮过程，因为细胞内缺乏介导这一过程的囊泡；③细胞上具有一些特殊的转运载体以及一些特殊酶的大量表达，能让一些特殊的物质透过BBB以上特性决定了BBB具有选择性和透过性，即BBB是一种动态的可渗透性屏障，它对于非必需的或有害的循环成分来说是一道屏障，而对于CNS功能必需的重要物质来说则是通道。

1.维持脑内环境稳定

脑内环境恒定是保证CNS发挥正常生理功能的先决条件，因为脑细胞外液成分的轻微改变即能直接影响神经元的兴奋性和传导性。血-脑屏障具有被动转运、易化扩散、主动转运和载体转运等完善的选择性交换系统，而且该系统能根据脑内各种成分的需要作出相应的反应性调节，血-脑屏障交换系统的调节取决于脑内环境和CNS活动的变化，而不受血中物质浓度的影响，从而保证脑内环境稳定。

2.保证神经元的正常活动

神经元产生静息电位、动作电位、发生器电位和突触电位均有赖于血-脑屏障主动转运形成的离子梯度，而且神经冲动的传递和准确再现也有赖于血-脑屏障对神经元和神经纤维的屏障作用。

CNS有许多化学递质作为数十亿神经元相互联系的化学信使，包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和γ氨基丁酸等。正常情况下，神经介质在特定部位发挥正常功能也有赖于血-脑屏障功能的完整性，如果血-脑屏障损伤导致介质分布和介质之间的平衡紊乱，可直接或间接影响神经信息的传递。血-脑屏障使递质仅在局部环境中循环，而且也使突触周围环境免受神经活性药物和循环中类神经递质的影响。

血-脑屏障通透性改变可影响CNS的功能，例如交感神经兴奋时，血-脑屏障的通透性增强，大量的交感胺通过血-脑屏障进入脑引起情绪激动；当机体疲劳时，血-脑屏障通透性增强，一些肽类激素、乳酸等进入脑，CNS活动降低，使注意力分散，甚至陷入睡眠。处于生长发育阶段的脑，葡萄糖和氨基酸等物质通过血-脑屏障进入脑组织的速度较高。精神抑郁症者，这些物质进入脑的速度相应降低，应用烟酸能使葡萄糖的摄入增加，可缓解抑郁症。所以，根据需要改变血-脑屏障功能，可有效地调节脑内细胞外成分，从而影响中枢神经元的活动。

3.血-脑屏障在神经药理学中的作用

脑毛细血管内皮细胞独特的酶系统不仅在限制物质转运和维持脑内环境中具有重要意义，而且对于一些作用于神经系统的药物也具有重要作用，对临床治疗的意义也是众所周知的。脑毛细血管内皮细胞中一些酶的活性可随机体功能状态和血液中成分的变化而变化，例如长期应用巴比妥类药物后，可诱导一些酶系统促进药物分解，导致脑内药物含量减少和药效降低。

γ氨基丁酸是CNS重要的抑制性递质，对CNS活动具有明显的影响，但是它不能通过血-脑屏障。因为血液中的γ氨基丁酸在透过脑毛细血管内皮细胞时被γ氨基丁酸转氨酶转变为琥珀酸而失去活性。脑毛细血管内皮细胞中的L-多巴脱羧酶、单胺氧化酶、乳酸脱氢酶和胆碱酯酶等多种分解酶，均能对特定药物发挥屏障作用，使药物在到达脑细胞组织外液前失效。

（二）影响血-脑屏障的功能的因素

1.脑缺血和缺氧

脑毛细血管内皮细胞对缺血缺氧的耐受性大于神经细胞和胶质细胞。当脑的供应突然中断时，虽然毛细血管内皮细胞发生扁平或水肿，但其连续性无紊乱。随着缺血时间延长，血-脑屏障功能遭到破坏。脑缺血性损伤后，血-脑屏障功能损害出现的时间取决于缺血持续时间。在沙土鼠脑动脉阻塞30min后恢复脑血流灌注，仅50%的动物在20h后出现血-脑屏障开放；如果脑动脉阻断6h，血流恢复后的1h内全部动物的血-脑屏障开放。

脑血流突然中断能够导致脑细胞坏死和脑组织pH降低，并释放腺苷和前列腺素，从而引起脑血管扩张、CBF自身调节障碍和血-脑屏障通透性增强。在脑梗死后1～3天，组织水肿明显，4～5天时血-脑屏障的通透性最高，并持续20天。

全身性血管代谢和退行性疾病时，血-脑屏障功能破坏，例如动脉粥样硬化，结节性血管周围炎、闭塞性血栓性脉管炎等，这些疾病常常引起慢性脑缺血，使周围神经和脑部毛细血管变性，通透性增高。

2.脑血管自动调节障碍

脑血管周围pH降低、腺苷和前列腺素E2增加以及全身血压升高超过脑血管自动调节限度时，CBF的自动调节功能发生障碍。长时间应用具有脑血管扩张功能的药物时，例如氟烷，CBF的自动调节功能障碍，CBF增加，脑内血压增高。当此种血管扩张到某一限度时，血-脑屏障的通透性增强。高碳酸血症时脑血管扩张，CBF增加和血管通透性增强。惊厥和癫痫持续状态时，脑代谢增加明显超过了CBF的自动调节代偿范围，同时组织酸中毒等均可导致血-脑屏障通透性增强。

3.破坏性和增生性损伤

外伤性脑血管破裂造成内皮细胞对蛋白质和各种溶质广泛通透，导致脑代谢紊乱、缺血、出血和水肿。创伤引起的脑血管内皮细胞损伤大致需要1个月才能恢复。当细胞毒性药物作用于脑血管内皮细胞膜时，能引起血-脑屏障可逆性损害，例如表面活性剂。内皮细胞对氧化抑制剂的早期反应是水肿，但血-脑屏障功能保持完整；延迟性血-脑屏障开放可能是由于缺血性坏死、细胞溶解和CBF自动调节功能丧失的结果。

在脑肿瘤，瘤体压迫周围组织和血管可导致缺血性坏死、损害和水肿，血管内皮细胞肿胀、破裂、CBF自动调节功能障碍。同时肿瘤产生的抗原物质释放进入脑组织，使毛细血管增生，但新生毛细血管内皮细胞不规则，吞噬作用活跃。

4.炎症和自身免疫反应

细菌性脑炎时，血-脑屏障对甘露醇、抗生素和白蛋白的通透性增高，多形白细胞也能通过血-脑屏障。细菌性脑炎时，脑血管通透性增强伴有血管炎，从而可以引起脑组织缺血坏死，但是在开始治疗后的几天内即可恢复正常的血脑屏蔽功能。

5.血浆渗透压和pH改变

高渗溶液使血-脑屏障通透性增加，颈动脉内注入2mol/L的尿素高渗溶液后，20～30秒内再静脉注射3H-肾上腺素、125I-血清蛋白、台盼蓝或辣根过氧化酶等，可见注射高渗溶液侧有弥漫性示踪剂渗出，而对侧则无。其机制是在高渗溶液作用下，脑毛细血管内皮细胞皱缩，使细胞间连接增宽，从而引起通透性增强，而且高渗溶液引起的血-脑屏障通透性增强属于可复性。

血液pH波动可对血-脑屏障功能产生一定的影响，但是血液pH主要是影响血-脑屏障对小分子物质的通透性，而对大分子物质的通透性无明显影响。当血液pH升高时，可促使阴离子进入CSF中，而抑制阳离子进入CSF；当血液pH降低时则相反，可促进阳离子和抑制阴离子进入CSF。

6.自主神经系统

当以100ng/kg的剂量注射肾上腺素时，血-脑屏障对青霉素、链霉素和氯霉素的通透性增强；应用1ms的方波刺激双侧交感神经2.5min后，脑毛细血管对同位素水和钾的通透性增强，血清和CSF中的钾：钙比值降低，钙/磷值升高；而副交感神经紧张性增高时，则血清和CSF中的钾/钙值增高，钙/磷值降低。

7.脑的特殊区

在CNS，血-脑屏障的分布是不均匀的，在某些部位的效能极好；而在另一些部位则缺乏血-脑屏障功能，这些部位的毛细血管内皮细胞存在有小窗孔，常见到很多胞质内小泡，而且内皮细胞间无紧密连接形成的闭锁带，而只有漏形的紧密连接或连接复合体，可让小分子通过。因此，这些部位毛细血管的通透性极大，可让台盼蓝、普鲁士蓝、辣根过氧化酶和蛋白通过。这些脑特殊区包括极后区、正中隆起、松果体、后联合下器官、垂体后叶等部位。

8.其他

电离辐射也能影响血-脑屏障的通透性，采用X线和α粒子照射72h，血-脑屏障破坏，脑白质明显水肿。电镜观察发现，受照射部位的毛细血管因基膜变薄而逐渐闭塞，CBF降低至一定程度即出现缺血性坏死。重金属铝、汞和锰可影响全身细胞膜系统，增加血-脑屏障通透性，引起亚急性或慢性铅中毒脑病。

二、血-脑屏障完整性的测定方法

为了测定血-脑屏障的完整性，通常采用不易透过BBB的小分子物质如蔗糖、甘露醇、或菊粉等用同位素3H标记，与14C标记的待研究物质放射性活度作对照，指示BBB的完整性。正常情况下这些小分子物质很难透过BBB，因此这些物质的放射性检测值很低；如果这些小分子物质的放射性值明显升高则表明BBB被破坏。在不具备同位素标记的条件下，通过伊文思蓝标记的病理形态学直接观察BBB的完整性；或测定特定脑组织部位的伊文思蓝含量来评估BBB的通透性。在正常的血-脑屏障保护下，伊文思蓝是不能通过血液循环进入脑组织，因此可作为白蛋白外渗的标志物。伊文思蓝测定方法广泛应用于实验室对于BBB功能的评估。

三、麻醉对血-脑屏障的影响

（一）麻醉用药与血-脑屏障

1.全身麻醉药物

全身麻醉药物产生CNS作用的先决条件是其必须通过血-脑屏障进入脑细胞外液并达一定的临界浓度。全身麻醉药物通过血-脑屏障的能力基本符合pH分配理论原则。吸入全身麻醉药（例如氧化亚氮、氟烷、安氟烷和异氟烷）和静脉麻醉药物（例如氯胺酮、硫喷妥钠和依托咪酯）具有较大的分配参数P值，容易通过血-脑屏障，所以起效极快。

一些具有明显脑血管扩张作用的药物，例如氟烷、氧化亚氮和氯胺酮，随着其用量增大和应用时间延长，均可使CBF、CBV和ICP出现不同程度的升高。麻醉药物扩在脑血管，使脑灌注压位于自动调节障碍的上限，引起脑内血压增高。当此种脑血管扩张达到一定限度时，血-脑屏障的通透性便随之受到影响，甚至破坏。使水和溶质，甚至血清蛋白透过血-脑屏障进入脑实质，形成脑水肿。应用具有明显脑血管扩张作用麻醉药物的患者，突然升高动脉压可导致血-脑屏障功能明显障碍。

在巴比妥类药物或氧化亚氮麻醉的鼠，应用血管紧张素突然升高血压值160mmHg，两组动物的血-脑屏障功能均发生破坏。在氧化亚氮麻醉的鼠，如果MAP<155mmHg，则无血-脑屏障功能障碍；MAP>160mmHg，血-脑屏障对血浆白蛋白的通透性增强；一旦MAP>170mmHg，全部动物出现明显的血-脑屏障功能障碍。因此，如果单纯从损伤血-脑屏障所需的MAP值来看，氟烷和氧化亚氮对高血压中血-脑屏障功能的损伤具有协同作用。在鼠的研究还发现，氧化亚氮可加重急性血压升高血-脑屏障功能紊乱的程度，而利多卡因对急性血压升高的血-脑屏障功能则具有保护作用。

2.局部麻醉药

叔胺类局部麻醉药（例如普鲁卡因和利多卡因等）是中度离子化的碱性物质，在pH升高时，分配系数P值增加。周围神经束膜也具有血-脑屏障效能，可阻止药物的离子通过。神经纤维越细，其神经束膜就越薄，就越容易让药物分子通过。从药物本身性质看，是与分配系数的规律相一致的，即P值越大，越易透过神经束膜。

3.镇静催眠药物

此类药物常常是弱电解质。对中枢神经系统的作用也符合pH分配理论，即P值越大，越容易通过血-脑屏障，对中枢神经系统的作用就越强。但是最大效应实在log pK a=2时，之后脂溶性增大其效能反而减弱。药物的辛醇/水分配系数与其作用强度呈抛物线关系，这种现象称为限速扩散。例如巴比妥类药物中，甲巴比妥、苯巴比妥、甲基苯巴比特的分配系数是按顺序逐渐递增，其作用强度也逐渐增强。但是，戊巴比妥的P值最大但作用强度反而降低，这可能是药物透过脑毛细血管、神经胶质细胞和神经元的多种胞质膜时受到限制所致。

（二）控制性低血压与血-脑屏障

由于控制性低血压脑血管扩张、CBF自动调节功能障碍和CBF降低等，因而应特别注意血-脑屏障的功能状态。采用伊文思蓝穿透实验研究控制性低血压中的血-脑屏障功能发现，硝普钠控制性低血压所致的血-脑屏障功能紊乱大于咪噻吩控制性低血压。在应用氟烷实施控制性低血压后，快速恢复血压亦能引起血-脑屏障功能紊乱。所以，从血-脑屏障功能方面考虑，除应选择合适的麻醉方法和控制性低血压药物之外，诱导低血压和恢复血压均应缓慢，以使脑血管有一适应过程。另外，还应注意控制性低血压的程度和时间。

（三）脑复苏与血-脑屏障

各种原因导致脑血液供应中断时，脑组织贮存的能量在4～5min全部耗尽，从而使脑组织的全部需能反应停止，K+从脑细胞内外逸，Na+和水进入脑细胞，导致脑细胞水肿。同时脑组织无氧代谢增强，产生乳酸性酸中毒；如果缺血时间过长，脑组织可发生坏死。

在脑血液供应中断后，可因脑组织酸中毒、组织坏死、脑血管自动调节功能丧失或缺氧组织释放溶血管物质（游离脂肪酸、PCE2和自由基）而使血-脑屏障功能损害。因此，CBF恢复后，应尽可能避免增加血-脑屏障通透性的因素，例如惊厥、高血压、ICP升高、缺氧、CO2蓄积、酸中毒和体温过高等。

研究发现，在心搏停止复苏后，大部分动物的血-脑屏障功能发生破坏。复苏后血-脑屏障破坏是过度血压升高和高碳酸血症联合作用的结果。

脑毛细血管对缺氧的耐受性极强，夹闭脑血管1h，脑毛细血管通透性无改变，只有在严重高CO2性缺氧时才能对血-脑屏障功能产生不良影响。因此，脑复苏中除降温、降低ICP和应用药物治疗之外，还应严防呼吸功能不全所致的缺氧和CO2蓄积，以保证CNS系统功能尽快恢复。

四、血-脑屏障对麻醉的影响

（一）血-脑屏障功能障碍与脑水肿

血-脑屏障功能破坏所致的直接病理改变使中枢神经系统水肿，在临床上以脑水肿最为重要。虽然有些疾病在开始时伴发的脑水肿主要不是血-脑屏障通透性增强所致，但是在脑水肿发展到一定阶段也可发生血-脑屏障功能的损害，而使脑水肿进一步加剧。所以，血-脑屏障功能障碍与脑水肿的发生发展密切相关。

虽然各种病因所致的脑水肿在病理性形态上具有相似之处，但是其发病机制、超微结构改变却不尽相同。根据发病机制和相关的超微结构改变，目前通常是将脑水肿分为血管源性、细胞毒性、渗透压性和间质性四种类型。

（二）血-脑屏障功能障碍与麻醉管理

众多的研究表明，在麻醉状态下突然升高血压可引起血-脑屏障功能障碍，尤其在高血压、代谢性疾病、动脉粥样硬化、脑血管疾病、颅脑外伤和颅脑疾病患者。因此，在这些患者麻醉中应务求血压平稳，特别是在气管插管和麻醉恢复期。

在颅内高压和血-脑屏障功能可能已发生损害的患者，应选择对CBF、CBV、MAP和ICP影响较小和抑制脑代谢的麻醉药物，手术中避免缺氧，维持适宜的PaCO2，应谨慎应用过度通气。

如果麻醉中需要应用血管活性药物控制高血压，对血管扩张剂的选择亦十分重要，因为此类药物容易通过血-脑屏障进入脑，从而可能产生中枢神经系统副作用。一些对脑血管作用较强的药物，例如罂粟碱能够使脑毛细血管能够使脑毛细血管过度扩张，增大内皮细胞间隙，使血-脑屏障通透性增强，水和大分子物质深处进入脑组织，促使脑水肿形成。

在颅脑手术麻醉中，如果需要减轻脑水肿和降低ICP，可首先应用糖皮质激素、降温和重度高通气等措施，尽可能少用高渗脱水剂。因为此时的脑水肿常常是脑血管受损或手术对脑组织损伤导致血-脑屏障通透性增强的结果，脱水剂难于维持在创伤局部的血-脑界面形成渗透压，所以不能消除创伤局部的脑组织肿胀。相反，脱水剂进入脑组织升高脑组织渗透压和（或）增强血-脑屏障通透性，有可能使脑水肿加重。

研究发现，糖皮质激素能够稳定血-脑屏障和细胞膜，促进受损脑组织CBF自动调节作用的恢复，防止坏死组织细胞溶酶体释放。因此，对于麻醉中有可能出现血-脑屏障功能损害或血-脑屏障功能已发生损伤的患者，可应用糖皮质激素预防或治疗血-脑屏障损伤引起的脑水肿和ICP升高。

（王云珍　董海龙）