第三节　麻醉对脑血流、脑代谢的影响

麻醉药物对脑生理的很多方面产生剂量相关的、可逆的改变，包括CBF、脑代谢率（CMR）和电生理功能（EEG、诱发反应）。麻醉方法和麻醉药物的作用对处于疾病状态的大脑可能产生不利影响，因此对于神经外科患者具有重要的临床意义。通过改变全麻对CBF和CMR的影响，提高手术安全性，改善患者预后。总的来说，大多数麻醉药物均能降低碳水化合物代谢，使ATP和ADP能量储存及磷酸肌酸增加。常用麻醉药对CBF及脑代谢的影响见表2-1。

一、静脉麻醉药

绝大多数静脉麻醉药降低CMR和CBF。氯胺酮除外，可引起CMR和CBF的增加。此外，静脉麻醉药对血管平滑肌的直接作用（如血管收缩、血管扩张、自身调节功能改变）也影响最终效应。静脉麻醉药对自身调节机制和CO2反应性无明显影响。

（一）丙泊酚

丙泊酚能降低CMR和CBF。对于健康的志愿者，与清醒状态时相比，手术所需水平的丙泊酚能使CBF减少53%～79%。输注丙泊酚至意识消失时，测定大脑代谢率，发现全脑代谢率下降48%～58%，部分区域下降不一致。总结人体研究发现，丙泊酚降低CMR，从而引起CBF、CBV和ICP的下降。丙泊酚不影响CO2的反应性和自身调节机制。丙泊酚麻醉下，低碳酸血症导致的CBF下降幅度将减少，可能是因为CMR下降引起的脑血管收缩限制了低碳酸血症介导的脑血管收缩。

（二）硫喷妥钠

在PaCO2正常情况下，巴比妥类药物对CMR和CBF的作用与剂量相关。麻醉开始后，CBF和脑氧消耗（CMRO2）分别降低约30%；大剂量硫喷妥钠使脑电图完全抑制时，CBF和CMRO2分别降低约50%，进一步增加剂量不再增加药物对CMR和CBF的影响。在硫喷妥钠麻醉中，CBF的自身调节机制和CBF对PaCO2升高的反应正常。在外科手术麻醉过程中，镇静性麻醉药主要影响与脑电生理功能相关的脑代谢，而对维持细胞稳态的脑代谢影响极小。

巴比妥类药物对CBF和CMRO2的抑制作用具有耐受性。首次用药后2h，再静脉注射同等剂量，对CBF和CMRO2的抑制作用仅为首次剂量的1/2。巴比妥类药物维持深麻醉，24h内CBF和CMRO2采用呈逐渐升高的趋势。

（三）依托咪酯

依托咪酯能够明显的收缩脑血管，CBF和CMR呈剂量相关性降低。研究发现，成人给予0.2mg/kg的依托咪酯，CBF和CMR分别下降34%和45%。当增加剂量使EEG完全抑制后，给予更大剂量时CMR也不再下降。严重脑外伤患者如果仍保持EEG活动，依托咪酯可降低ICP，但如果EEG受抑制则对ICP无影响。依托咪酯对全脑CMR的抑制比异氟烷和巴比妥类药物轻。依托咪酯在脑的不同区域对CMR的抑制不完全一致，主要为对前脑的抑制。

依托咪酯可降低颅内肿瘤和脑外伤患者的ICP，但不引起CPP下降。使用依托咪酯麻醉时，CO2的反应性仍存在。依托咪酯对循环功能影响轻微，能够降低CBF和CMRO2和颅内病患的ICP，所以通常认为是神经外科患者较好的全麻麻醉诱导药物。需要注意的是，依托咪酯的具有抑制肾上腺皮质功能和肾损害作用，避免持续使用。

（四）氯胺酮

在所有的静脉麻醉药中，氯胺酮是唯一引起CBF和CMR升高的药物。动物实验发现，给予氯胺酮后不同脑区的CMR变化不同。在大鼠，边缘系统CMR明显增加，而皮层部分中度或轻度降低。亚麻醉剂量的氯胺酮（0.2～0.3mg/kg）使人全脑CMR增加约25%，额叶和前扣带回皮层CMR增加最显著。亚麻醉剂量和麻醉剂量的氯胺酮分别增加全脑CBF约14%和36%，不改变全脑CMRO2。鉴于CMR不变而CBF增加，氧摄取率下降，CBV增加约50%。氯胺酮麻醉时不影响自身调节机制和CO2反应性。麻醉药（地西泮、咪达唑仑、异氟烷-N2O、丙泊酚）可以减弱或消除氯胺酮引起的ICP或CBF的增加。应用丙泊酚镇静的脑外伤患者给予大剂量的氯胺酮（1.5～5mg/kg）后，ICP下降。所以，氯胺酮不应单独用于颅内顺应性差的患者，但可以谨慎和其他麻醉药物联合应用。

（五）苯二氮类药物

苯二氮䓬类药物使人的CBF和CMR平行下降。脑外伤患者给予地西泮15mg可使CBF和CMRO2下降25%。清醒健康志愿者给予0.15mg/kg咪达唑仑后，CBF下降30%～34%。苯二氮䓬类药物引起人CBF中等程度的下降，可能与代谢偶联。苯二氮䓬类药物引起CBF和CMR下降的最大程度介于麻醉性镇痛药和巴比妥类药物之间。苯二氮䓬类药物不引起呼吸功能抑制和PaCO2升高，可安全用于颅内高压的患者。

二、吸入麻醉药物

（一）吸入麻醉药物的基本特征

吸入麻醉药均增加CBF和降低CMRO2，在一定吸入浓度范围内，CBF/CMRO2的变化与吸入药浓度成线性相关（图2-2）。吸入麻醉药对CBF的最终影响取决于CMR抑制引起的CBF的下降和直接脑血管舒张引起的CBF增加之间的平衡。0.5MAC时CMR抑制引起的CBF下降占优势，与清醒状态相比CBF下降；1.0MAC时CBF不变，此时CMR抑制和血管扩张之间达到平衡；超过1.0MAC，血管扩展占优势，即使CMR明显下降，CBF也会明显增加。吸入麻醉药剂量增加引起的血管扩张导致脑自身调节功能减弱。大剂量的吸入麻醉药会损害自身调节功能，脑灌注变成压力依赖性。

吸入麻醉药导致的重要临床结局是CBF和CBV的增加以及ICP的增加。吸入麻醉药中，脑血管扩张效能依次为氟烷、恩氟烷、地氟烷、异氟烷、七氟烷。

（二）氧化亚氮

氧化亚氮（N2O）引起CBF、CMR和ICP增加，部分原因是N2O兴奋交感神经。其作用程度与是否联合其他麻醉药物相关。单独使用N2O时，发生明显的CBF和ICP增加。与静脉麻醉药合用时，脑血管扩张作用减弱甚至完全被抑制。N2O与吸入性麻醉药合用时，CBF轻度升高。N2O对CMR作用没有一致结论。最近一项人类研究发现，在七氟烷或丙泊酚麻醉基础上应用70%N2O引起CMRO2一定程度的升高，因此说明N2O确实增加脑代谢。N2O麻醉时，CO2反应性正常。

N2O的脑血管扩张作用可以被同时使用的静脉麻醉药减弱。相反，吸入性麻醉药的基础上应用N2O能轻度增加脑代谢和脑血流。N2O曾经广泛用于神经外科。但ICP持续升高或者术野张力过大可能与N2O有关。因为N2O能迅速进入封闭的气体间隙，当颅内存在密闭气体间隙或发现血管内存在气体时，应避免使用。

（三）异氟烷

血压正常情况下，1.1MAC异氟烷使人类大脑的CBF增加约19%，CMR降低约45%。异氟烷扩张脑血管的作用强于七氟烷和地氟烷。1.0MAC的异氟烷、七氟烷和地氟烷分别使CMRO2下降25%、38%和22%。给人类吸入0.5MAC的异氟烷，PET测定的脑葡萄糖代谢率降低46%，并且CMRO2的下降与剂量相关。异氟烷达到临床相关浓度时（1.5～2MAC）出现EEG完全抑制，此时CMRO2下降最显著。但异氟烷对CBF和CMR的影响与剂量呈非线性关系。异氟烷麻醉时，EEG出现麻醉形式的同时CMRO2迅速下降，之后随剂量增加CMRO2下降速度变慢。

（四）七氟烷

七氟烷具有内在性与剂量有关的脑血管扩张作用，但比异氟烷和地氟烷作用轻微。动物实验表明七氟烷引起剂量有关的颅内压升高，氧代谢率降低，而脑血流无明显变化。临床研究表明七氟烷系脑血管扩张剂，引起剂量有关的脑血流增加。以非麻醉、清醒状态为对照的研究中，七氟烷明显降低患者CBF。1.0MAC七氟烷使CBF、CMR降低38%和39%。该方法主要测定皮质的CBF，可能明显低估全脑的CBF值。健康人PET研究表明，七氟烷抑制CMRO2和CBF，呈剂量依赖性。七氟烷在1.0MAC水平，CMRO2和CBF分别降低接近50%和50%～60%。虽然CBF明显下降，但不引起CBV下降。七氟烷对CMRO2的影响与异氟烷相似。

（五）地氟烷

地氟烷有抑制代谢和扩张脑血管的作用，可以促进脑组织的氧供和缓解动脉阻塞引起的组织氧分压降低。地氟烷有较强的与剂量有关的扩张脑血管、增加脑血流和升高颅内压的作用。以非麻醉、清醒状态为对照的研究中，地氟烷明显降低患者CBF。1.0MAC地氟烷分别使CBF、CMR降低22%和35%。地氟烷对CMRO2的影响比异氟烷对CMRO2的影响轻。

三、其他药物

（一）阿片类镇痛药

麻醉性镇痛药对正常神经系统的CBF和CMR影响很小。

1.吗啡

单独注射吗啡对人全脑CBF无影响，CMRO2降低41%。大剂量吗啡对CBF和CMR有轻度至中度抑制作用，但吗啡具有组胺释放作用。组胺使脑血管扩张引起CBV增加，CBF的变化依赖于血压的变化。健康志愿者给予吗啡2mg/kg和70%N2O吸入，MAP在60～120mmHg之间时脑血流的自身调节机制未受影响。

2.芬太尼

对CBF和CMR的影响明显受复合用药的影响。对于正常安静状态下的大脑，芬太尼引起全脑CBF和CMR中度降低。与吗啡相似，觉醒状态下芬太尼引起CBF和CMR更大幅度的下降。给予芬太尼后，大脑对CO2的反应性和自身调节功能的不受影响，对低氧的反应仍然存在。

3.舒芬太尼

舒芬太尼对CBF和CMRO2呈剂量相关性抑制。舒芬太尼对ICP无影响。有些研究发现，舒芬太尼可轻度增加ICP，原因可能是舒芬太尼使MAP突然下降引起的自身调节的结果。MAP下降导致CPP下降和ICP升高。CPP过度下降和ICP过度升高对于患者是不利的。因此，给予舒芬太尼和芬太尼应注意防止MAP突然下降。

4.瑞芬太尼

中等剂量的瑞芬太尼与其他合成的麻醉性镇痛药物作用相似。幕上占位病变的患者手术时给予1μg/kg瑞芬太尼对ICP无影响。开颅手术患者给予0.35μg/（kg·min）瑞芬太尼时，CBF值与中等深度的异氟烷-N2O或芬太尼-N2O麻醉时的值相似，且CO2反应性仍保存。大剂量瑞芬太尼对CBF的影响更显著。心肺转流术中，使用瑞芬太尼麻醉，5μg/kg静注继之以3μg/（kg·min）输注，在MAP不变的情况下，MCA的CBFV下降30%。较低剂量输注时并不影响CBFV。单独使用小剂量的瑞芬太尼使CBF轻度升高，剂量增加或与麻醉辅助药合用时，CBF不变或轻度下降。

（二）肌肉松弛药

肌肉松弛药不能通过血-脑屏障，从而对脑血管无直接影响。但是，神经外科手术患者，肌肉松弛药对脑血管的间接作用可有着显著作用。肌肉松弛药可降低CVR和静脉回流阻力，从而降低ICP；但是，如果肌肉松弛中血压升高，则可进一步增加颅内高压患者的ICP。

泮库溴铵具有升高血压的作用，在CBF自动调节机制损害和颅内病变患者，其可明显增加CBF和ICP。阿曲库铵的代谢产物N-甲四氢罂粟碱具有脑兴奋作用，但大剂量时并不明显影响CBF和CMRO2。应用琥珀胆碱时，由于肌肉成束收缩，CBF可增加值对照水平的151%，并持续15min；在15～20min，CBF降至对照值的127%，然后恢复至对照水平。琥珀胆碱所致的CBF增加伴有明显的ICP升高。

大多数非去极化肌松药都可以用于高颅压的患者，需要密切关注循环的变化。甲筒箭毒、阿曲库铵和米库氯铵的剂量应加以控制，以防止低血压。罗库溴铵在非去极化肌肉松弛药中起效最快，在麻醉诱导和术中肌肉松弛的应用日渐增多。

（三）右美托咪定

α2受体激动剂既有镇痛作用又有镇静作用。这类药物包括右美托咪定和可乐定。右美托咪定是特异性高、效能强的纯α2受体激动剂。人类志愿者研究证实，右美托咪定能够降低CBF，并呈剂量依赖性，最大可使MCA血流速度降低25%。右美托咪定负荷剂量1μg/kg，并以0.2μg/（k·h）或0.6μg/（k·h）持续输注，可使CBF减少约30%。右美托咪定对CBF的影响呈剂量依赖性。另一项人类研究发现，右美托咪定降低MCA与CMR的降低存在一致性。这些说明右美托咪定对CBF的作用主要是通过抑制CMR所致。右美托咪定降低动脉血压，在主要依赖侧支灌注压的患者中需谨慎使用。

（四）利多卡因

在动物实验中，利多卡因引起CMRO2下降，呈剂量相关性。犬实验中，给予3mg/kg的利多卡因使CMRO2下降10%，给予15mg/kg时CMRO2下降27%。利多卡因的具有膜稳定作用，降低了细胞维持稳态所需要的能量。在未麻醉的志愿者实验中，30min内给予5mg/kg利多卡因，然后以45μg/（kg·min）持续输注，CBF和CMR分别下降24%和20%。

对于开颅术中头钉固定或切片等操作刺激引起的急性ICP升高，给予1.5mg/kg利多卡因和3mg/kg硫喷妥钠能同样有效控制ICP升高。单次剂量的利多卡因可用于预防和治疗急性ICP升高，并且能够预防气管内吸痰导致的颅内压升高。清醒状态下，应限制利多卡因的用量不超过导致惊厥发作的血浆浓度阈值（>5～10μg/ml）。单次给予2mg/kg利多卡因的血浆浓度峰值达6.6～8.5μg/ml。因此单次给予利多卡因1.5～2.0mg/kg是适宜的。

（五）血管活性药物

临床麻醉中所使用的许多药物都具有内在的血管活性，包括麻醉药物和调整血流动力学的血管活性药。

1.全身性血管扩张药

有降压作用的大多数药物引起脑血管扩张，因此脑血流量可增加或维持在基础水平。脑血管扩张剂引起低血压时，CBF可保持正常；而出血或非脑血管扩张剂则不能维持正常的CBF。血管紧张素转换酶抑制剂依那普利对CBF无明显影响。急性脑卒中的患者，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂降低动脉血压但不剧烈地影响CBF。很明显，在动脉压轻度下降的情况下，这些药物不降低CBF。

2.儿茶酚胺受体激动剂或拮抗剂

儿茶酚胺受体（α1、α2、β1、β2和DA受体）的激动剂或拮抗剂是临床常用的血管活性药物。这些药物对脑生理的影响取决于基础血压、药物引起的血压变化程度、自身调节机制和血-脑屏障的状态。药物可能对脑血管平滑肌有直接作用，或者通过体循环血压改变引起脑血管自身调节反应的间接作用（或两种作用兼有）。自身调节功能正常时，如果基础血压超出自身调节的范围，体循环压力升高时CBF增加；如果基础血压在自身调节范围内，血压升高不会对CBF有明显影响。因为自身调节功能使脑血管收缩，脑血管阻力增加，以维持恒定的CBF。自身调节功能受损时，CBF随体循环血压的变化而改变。常用儿茶酚胺受体激动剂对脑血流和脑代谢的影响见表2-2。

（1）α1肾上腺素能受体激动剂：

α1肾上腺素能受体激动剂（去氧肾上腺素和去甲肾上腺素）不会引起人类和灵长类动物CBF的降低。颈动脉内注射去甲肾上腺素，MAP明显上升，CBF无变化。体循环中给予去氧肾上腺素不会降低CBF。

如果自身调节机制受损或超出其调节范围，去甲肾上腺素可引起CBF增加。血-脑屏障受损情况下，拟β受体药物（去甲肾上腺素）增加脑代谢的同时增加CBF。α1受体激动剂可以维持脑血流而对脑氧合无不良影响。在人类志愿者，去甲肾上腺素引起的动脉血压升高可轻度降低大脑中动脉（MCA）血流速度、脑氧饱和度（ScO2）和颈静脉球氧饱和度（SjvO2）。虽然去甲肾上腺素使SjvO2降低大约3%，但因为其增加了CMRO2，从而增加CBF。

α1受体激动剂可能降低受损大脑的灌注。例如，对于脑损伤患者，给予去氧肾上腺素可增加CPP，不降低局部CBF。给予负荷剂量的去氧肾上腺素，CBF和ScO2会发生一过性变化。但是，持续输入α1受体激动剂对大脑CBF和脑氧合几乎没有直接影响。因此，使用此类血管升压药维持CPP对大脑没有不良影响。

（2）β受体激动剂：

小剂量β受体激动剂对脑血管无直接作用，大剂量和伴有生理应激时，可以导致CMR增加，同时CBF增加，这是由于β1受体发挥作用所致。有证据证明BBB受损可以增强β受体激动剂的作用。颈动脉内去甲肾上腺素在正常情况下不影响CBF和CMR，但在应用高张药物使BBB渗透性增强时，肾上腺素才引起CMRO2升高。但当给予肾上腺素的剂量并未引起MAP显著升高时，CBF/CMR仍会增加。

（3）β受体阻滞剂：

β受体阻滞剂可以降低CBF和CMR或对两者无影响。对人体的两项研究中，静注5mg普萘洛尔或静注0.75mg/kg拉贝洛尔对CBF和脑血流速度（CBFV）无影响。在纠正开颅术患者麻醉苏醒期高血压时给予拉贝洛尔可使CBF轻度降低。除了继发于灌注压变化而产生不良作用外，β受体阻滞剂对有颅内病变的患者未产生其他不良影响。

（4）多巴胺：

治疗局部脑缺血时，特别是在血管痉挛时，常用多巴胺增强正常心血管系统的功能，以提升MAP。但多巴胺对CBF和CMR的作用还未确定。研究表明，小剂量多巴胺对正常脑血管的主要作用是轻度的血管扩张和CMR的轻度改变。在同一研究中，相同剂量的多巴酚丁胺使CBF和CMR分别增加20%和30%。

四、麻醉因素的相互作用

（一）麻醉中的自动调节功能

1.温度

大量实验表明，在一定范围内，高温可增加CMRO2；而低温则降低CMRO2。随着体温降低，CBF和CMRO2呈线性降低。体温每降低1℃，CMRO2降低约6%～7%。低温也能引起EEG的完全抑制（在18～20℃）。与麻醉药物不同，当达到EEG等电位线时，温度进一步下降，CMR仍会继续下降。低温既抑制了与电生理功能相关的CMR，又抑制与维持细胞稳态有关的CMR。18℃时的低于常温时CMRO2正常值的10%。低温时脑血管仍然保持对PaCO2变化的反应性。高温对脑生理有相反的影响。在37～42℃之间时，CBF和CMR增加，但高于42℃时，脑的氧耗量急剧下降，提示高热引起的毒性反应导致蛋白变性。

2.动脉氧分压（PaO2）

PaO2从60mmHg到300mmHg以上的范围内变化时对CBF影响不大（见图2-3）。PaO2低于60mmHg时，CBF迅速增加。低氧时脑血管扩张的机制可能与外周或轴索化学感受器启动的神经源性作用和局部体液因素有关。神经源性NO也部分参与脑对低氧的充血反应。低氧时ATP依赖的K+通道开放，引起血管平滑肌超极化，导致血管扩张。延髓头端腹外侧（RVM）是大脑内的氧感受器。低氧刺激RVM，引起CBF增加；RVM损害则抑制低氧时的CBF反应。低氧引起的血管扩张反应与高碳酸血症及酸中毒引起的反应具有协同作用。高PaO2时CBF轻度下降。在一个大气压下吸纯氧时CBF下降约12%。

3.自身调节功能

自身调节是指平均动脉压（MAP）在一定范围内波动时，脑循环有调节其血管阻力而维持CBF不变的能力（见图2-3）。正常人自身调节的限度是70～150mmHg。以往认为自身调节的低限是MAP 50mmHg。高于和低于自身调节的限度时，CBF是压力依赖性的，与CPP呈线性关系。自身调节受各种病理过程的影响。在自身调节范围内，当动脉压变化过于迅急，也可造成CBF的短暂变化。

（二）脑血管对二氧化碳的反应性

CBF直接随着PaCO2变化而改变（见图2-3）。PaCO2在生理范围内变化时对CBF的影响显著。在正常生理范围内，PaCO2改变1mmHg，CBF相应改变1～2ml/（100g·min）。PaCO2低于25mmHg时这种反应减轻。正常情况下，CBF对PaCO2的敏感性与CBF的静息水平呈正相关，麻醉药物改变了静息CBF，因此改变了脑循环对CO2的反应性。静息CBF高时（使用吸入性麻醉药），低碳酸血症引起CBF大幅度下降；相反，静息CBF降低，低碳酸血症引起CBF小幅度下降。

PaCO2引起的CBF变化依赖于脑细胞外液pH值的变化。NO也是引起CO2血管扩张反应的重要介质，特别是神经元产生的NO。前列腺素也部分介导了对高碳酸血症的血管舒张反应。因为CO2可以自由通过脑血管内皮细胞，所以PaCO2改变时，细胞外液pH值和CBF可迅速发生改变。与呼吸性酸中毒不同，急性全身代谢性酸中毒时不会引起CBF的即时变化，因为血-脑屏障自血管周围间隙排出H+。虽然CBF随着PaCO2的改变而迅速发生变化，但作用并不持久。即使动脉血pH值仍然增高，随着碳酸盐的排出，脑脊液的pH值可逐渐恢复正常（经过6～8h）。因此，应特别注意长时间过度通气或通气不足的患者。PaCO2快速恢复正常时，原有低碳酸血症患者会发生明显的脑脊液酸中毒，CBF增加，ICP也升高；原有高碳酸血症患者会出现碱中毒，存在脑缺血的危险。

（三）手术刺激和麻醉管理

通气时呼气时间不足、呼气阻力增加、气管插管的刺激、手术中呛咳或用力以及颈部弯曲、扭转、头低位和胸、腹腔内压增高等均能使脑静脉回流受阻和ICP升高，从而明显改变CPP和CBF。

健康人的血细胞比容（Hct）在正常范围内（33%～45%）变化时，对CBF影响很小。贫血时，脑血管阻力下降，CBF增加。这不仅因为血液黏度下降，同时伴血液携氧能力下降引起的代偿性反应有关。局部脑缺血时，血液黏度下降对CBF的影响更加显著。在实施急性等容血液稀释的患者，当Hct降低至30%以下时，由于血液黏度降低，心排血量增加和脑血管阻力降低，CBF明显增加。血液稀释可使局部缺血区CBF增加，因此，有局灶性脑缺血的患者，维持Hct在30%～34%范围内较为合适，而且具有较好的携氧能力。但是，对于急性缺血性脑卒中患者，改变血液黏度对脑损害无保护作用。

在实施控制性低血压时，CBF自动调节曲线较出血性低血压时的自动调节曲线左移；降低MAP≤50mmHg时，脑血管对PaCO2变化的反应性消失；如果应用异氟烷降低MAP至同样水平，脑血管对PaCO2变化的反应性仍部分存在。

控制性低血压对脑氧耗和脑能量代谢的影响与降压方法和降压程度有关。应用腺苷实施控制性低血压时，脑血管阻力和CBF明显降低，CMRO2无明显改变，但乙状静脉窦血的氧分压明显降低。应用异氟烷降压时，CMRO2明显降低，能量储备增加。

（王云珍　董海龙）