8　糖皮质激素辅助治疗重症CAP

夏欢　李丹

吉林大学第一医院

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是成人发病率和病死率均较高的疾病,是感染性疾病死亡的主要原因。尽管抗生素治疗取得了很大的进步,但CAP 的病死率仍然很高,重症CAP 可高达40%[1]。因此,对于重症CAP 患者,及时选择合适的抗感染治疗至关重要。现报道我科收治的1例重症CAP 患者,经抗感染、呼吸支持、糖皮质激素辅助治疗后好转出院,进而讨论重症CAP 应用糖皮质激素辅助治疗的有效性和安全性。

临床资料

患者女性,48岁,因“咳嗽、咳痰、发热10d,加重伴呼吸困难7d”收入我院RICU。初始体温最高38℃,痰为铁锈色痰。就诊于当地诊所,给予氨曲南治疗2d,无缓解。7d 前症状加重,伴呼吸困难,遂就诊于当地市医院,给予头孢菌素类抗生素,症状仍无缓解,最高体温升高至40℃。后转入当地市医院ICU 科,给予青霉素类抗生素,仍无缓解,且呼吸困难渐进加重,为求进一步诊治入我院RICU。病程中无胸痛及咯血,无腹痛、腹泻、腹胀,无尿频、尿急、尿痛,二便如常,饮食较差,睡眠尚可。既往高血压病史5年,收缩压最高160mmHg,患者服用硝苯地平缓释片10mg,目前血压控制尚可;慢性胰腺炎、慢性胆囊炎。入院查体:T 37.2℃,Bp 101/60mmHg,P 113次/分,R 33次/分,血氧饱和度84%。口唇发绀。双肺未闻及干湿啰音。

入院时辅助检查:血常规:白细胞31.38×109/L,中性粒细胞91%。超敏C 反应蛋白83.1mg/L。动脉血气分析: pH 7.40, PaCO256mmHg, PaO244mmHg, SaO280%, Lac 2.5mmol/L,34.7mmol/L,BE 8.4mmol/L。降钙素原(PCT)0.24ng/ml(正常值<0.5ng/ml),1,3-β-D-葡聚糖抗原检测试验(G 试验)38.36pg/ml(正常值<60pg/ml)。肝功:门冬氨酸氨基转移酶102.6U/L,丙氨酸氨基转移酶237U/L,γ-谷氨酰转肽酶585.9U/L,碱性磷酸酶154U/L,胆碱酯酶4107U/L,总蛋白57.6g/L,白蛋白30.4g/L。D-二聚体 4908μg/L,纤维蛋白原降解产物37.6μg/ml。B 型钠尿肽前体377pg/ml。心肌损伤标志物:肌红蛋白ng/ml。胸部CT:双肺各叶炎症,双侧胸腔积液(图8-1)。

入院后临床诊断为重症社区获得性肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、肝损伤,入院后即给予气管插管、有创呼吸机辅助通气,经气管插管支气管镜检查见双肺血性分泌物,气道表面附有白苔,行肺泡灌洗送检相关病原学检查。结合患者症状、胸部CT 及气管镜下表现,考虑患者病毒性肺炎合并细菌感染可能性大,亦不除外真菌感染,经验性给予美罗培南联合莫西沙星抗细菌感染、更昔洛韦联合奥司他韦抗病毒感染、伏立康唑预防真菌感染治疗,同时给予还原型谷胱甘肽保肝治疗。此外,患者胸部CT 示双肺渗出改变明显,气管镜下见血性分泌物,遂给予甲泼尼龙80mg,每日2次,静脉滴注辅助治疗。

患者最高体温逐渐下降,氧合有所改善,入院第4日白细胞24.58×109/L,中性粒细胞95%,考虑抗感染治疗有效,未更改抗感染治疗方案。相关病原学结果回报:肺泡灌洗液细菌涂片G+球菌,培养出鲍曼不动杆菌MDR,余无阳性结果。患者血性分泌物有所减少,在甲泼尼龙80mg,每日2次,静脉滴注3d 后,于入院第4日将其减量为40mg,每日2次,静脉滴注。入院第4日复查肝功:门冬氨酸氨基转移酶73.1U/L,丙氨酸氨基转移酶200.7U/L,γ-谷氨酰转肽酶596.5U/L,碱性磷酸酶187.5U/L,胆碱酯酶4077U/L,总蛋白50.4g/L,白蛋白25.8g/L。患者肝功有所改善,继续给予保肝治疗;总蛋白及白蛋白下降,考虑感染消耗所致,给予补充人血白蛋白支持治疗。患者病情逐渐好转,入院第6日体温降至正常,氧合明显改善,复查胸部CT 示病变有所吸收(图8-4),遂于入院第7日拔除气管插管、更换为鼻导管吸氧,在甲泼尼龙80mg,每日2次,静脉滴注3d 及40mg,每日2次,静脉滴注3d 后,将甲泼尼龙减量为40mg,每日1次,静脉滴注。入院第10日复查胸部CT 较前明显好转(图8-5),患者转入普通病房,继续给予鼻导管吸氧、抗感染、对症治疗,继续给予甲泼尼龙40mg,每日1次,静脉滴注,共应用6d。患者体温正常,偶尔咳嗽,复查血常规示白细胞11.53×109/L,中性粒细胞84%。试停吸氧,患者外周血氧饱和度超过90%,无明显呼吸困难,入院第15日病情好转出院。嘱患者继续口服抗生素,2周后复诊。

讨论

重症CAP 通常被定义为需要入住ICU 的CAP,其诊断标准为[2]:

1.主要标准

①需要气管插管行机械通气治疗;②脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。

2.次要标准

①呼吸频率≥30次/分;②氧合指数≤250mmHg;③多肺叶浸润;④意识障碍和(或)定向障碍;⑤血尿素氮≥7.14mmol/L;⑥收缩压<90mmHg,需要积极的液体复苏。

符合上述1 项主要诊断标准或≥3 项次要标准者可诊断为重症肺炎。重症CAP 预后差,其院内病死率高达18%～54.6%[3]。本例患者为中年女性,起病急,进展快,呼吸频率快,存在Ⅱ型呼吸衰竭,肺CT 示多肺叶浸润,入院后即给予气管插管行机械通气治疗,符合重症肺炎诊断标准。

重症CAP 的一个关键发病机制为宿主过度的免疫应答反应。有研究发现,重症CAP 患者血清中细胞因子,如IL-6、IL-8、IL-10升高,且IL-6和IL-10升高与病死率增加相关[4]。糖皮质激素是最有效、最常见的抗感染药物,可能通过抑制细胞因子的表达和活化达到抗感染作用,进而辅助治疗重症CAP。此外,重症CAP 患者中48%以下的患者合并危重症相关性皮质醇缺乏,糖皮质激素可补充相对不足的皮质醇,可能使患者受益[5]。糖皮质激素除了抗感染活性之外,也可能降低机体抵抗力导致感染播散,出现高血糖等不良反应,因此在重症CAP 中的辅助应用尚存争议。2016年我国成人CAP 指南中指出,糖皮质激素能降低合并感染性休克CAP 患者的病死率,但对于不合并感染性休克的其他重症CAP 患者的益处尚不明确。近年一些随机对照试验探讨了短期全身应用糖皮质激素对CAP 患者的治疗价值:一些研究发现辅助应用糖皮质激素的CAP 患者病死率下降,可能部分归因于其对系统炎症反应的调节;而另外一些研究却发现糖皮质激素组与安慰剂组的30d 病死率、临床稳定时间及住院时间并没有差别。2015年发表在JAMA 的一项多中心、随机对照、双盲、安慰剂对照研究发现对于重症CAP 伴高炎症反应的患者,急性期使用甲泼尼龙可以减少治疗失败率,但两组病死率无显著差异,高血糖水平亦无显著差异[6]。同年Lancet 发表了Claudine Angela Blum 及其同事的研究,其研究发现对于任何程度的CAP 患者,为期7d 的口服泼尼松(50mg/d)治疗可加速病情恢复,减少住院时间;与对照组相比,糖皮质激素可使患者提前1.4d 达到病情稳定,可缩短住院日1d;除轻—中度血糖升高外,患者耐受性较好[7]。Siemieniuk 及同事进行了一项meta 分析,共纳入包含2005例CAP 患者的13 项RCT 研究,结果发现应用全身糖皮质激素辅助治疗CAP 可降低机械通气及ARDS 风险,并可缩短临床稳定时间及住院时间;此外,糖皮质激素可能降低CAP 的病死率,但是这种获益主要来源于重症CAP 患者[8]。近期的一项meta 分析共纳入9 项RCT 研究及6 项队列研究(共5762例CAP者),结果发现糖皮质激素并不能降低CAP 及重症CAP 患者的病死率,但可能降低CAP 发生ARDS 的风险、减少住院时间及抗生素的应用,未增加不良反应的发生[9]。综上,糖皮质激素辅助治疗重症CAP 的疗效尚无定论,在临床实践中存在诸多争议和分歧。

本病例进展快,胸部CT 显示双肺渗出、实变影,且气管镜下见血水样分泌物,因此我们在充分抗感染基础上,联合短期全身应用糖皮质激素进行辅助治疗,具体方案为甲泼尼龙80mg,每日2次,静脉滴注3d,后减量为40mg,每日2次,静脉滴注3d,再减量为40mg,每日1次,静脉滴注6d,患者恢复快,影像学吸收较好,未发现继发感染、血糖升高等不良反应。不同的病原体及机体的免疫反应可能导致了重症CAP 病理生理过程的差异性,未来需要更多的大规模随机对照试验来进一步评价糖皮质激素辅助治疗重症CAP 的有效性和安全性,探讨重症CAP 的生物学标记物等,寻找糖皮质激素辅助治疗的获益人群,并制定有效安全的剂量及疗程。

参考文献

[1] Wunderink RG,Waterer GW.Clinical practice.Community-acquired pneumonia.N Engl J Med,2014,370(6):543-551.

[2] Mandell LA,Wunderink RG,Anzueto A,et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.Clin Infect Dis,2007,44 Suppl 2:S27-72.

[3] Sakamoto Y,Yamauchi Y,Yasunaga H,et al.Guidelines-concordant empiric antimicrobial therapy and mortality in patients with severe community-acquired pneumonia requiring mechanical ventilation.Respir Investig,2017,55(1):39-44.

[4] Martinez R,Menendez R,Reyes S,et al.Factors associated with inflammatory cytokine patterns in communityacquired pneumonia.Eur Respir J,2011,37(2):393-399.

[5] Salluh JI,Shinotsuka CR,Soares M,et al.Cortisol levels and adrenal response in severe community-acquired pneumonia:a systematic review of the literature.J Crit Care,2010,25(3):541 e1-8.

[6] Torres A,Sibila O,Ferrer M,et al.Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response:a randomized clinical trial.JAMA,2015,313(7):677-686.

[7] Blum CA,Nigro N,Briel M,et al.Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia:a multicentre,double-blind,randomised,placebo-controlled trial.Lancet,2015,385(9977):1511-1518.

[8] Siemieniuk RA,Meade MO,Alonso-Coello P,et al.Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia:a systematic review and meta-analysis.Ann Intern Med,2015,163(7):519-528.

[9] Wan YD,Sun TW,Liu ZQ,et al.Efficacy and safety of corticosteroids for community-acquired pneumonia:a systematic review and meta-analysis.Chest,2016,149(1):209-219.