7　成功救治重症H7N9禽流感

张艳　罗红　李柳村　纵单单　欧阳若芸　陈平

中南大学湘雅二医院

人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病,其中重症肺炎病例常并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrom,ARDS)、脓毒性休克及多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),甚至导致死亡。该病属于严重公共卫生事件,本次流行期患者病死率达40%,因此加强重症病例救治,降低病死率是治疗关键。现报道我科收治的1例重症H7N9禽流感患者,给予帕拉米韦抗病毒等综合治疗后好转,本文旨在分析重症禽流感患者的治疗及合并症处理。

临床资料

患者女性,37岁。因“咳嗽、咳痰、发热9d”急诊收入RICU。体温最高39.5℃,伴少量黄白色痰。患者既往体健,起病前7d 有家禽接触史。在我院急诊科,患者严重呼吸窘迫,先予无创呼吸机辅助通气(FiO2100%);动脉血气分析示pH 7.455,PaCO232.4mmHg,PaO2 36.6mmHg,立即予以经口气管插管,有创呼吸机机械通气。入RICU 查体:T 38.1℃,P 99次/分,R 25次/分,Bp 99/52mmHg(去甲肾上腺素泵入维持),镇静状态,双肺呼吸音低,左下肺可闻及少许湿性啰音。

入RICU 前检查

血白细胞12.73×109/L,中性粒细胞87.9%,淋巴细胞计数0.36×109/L;动脉血气分析(机械通气)显示:pH 7.39,PaCO230mmHg,PaO274mmHg,SaO295%,HCO-318.2mmol/L。PCT 0.23ng/ml,CRP 53.3mg/L,ESR 17mm/h。肝功能示ALT 117.1U/L,AST 380.5U/L,TBIL 8.7μmol/L,ALB 24.9g/L。肌酶示MB 1553.7μg/L,LDH 1872.1U/L,CK 3807.5U/L,CK-MB 94.4U/L,TnT 26.77pg/ml。D-二聚体 13.7μg/ml。下呼吸道分泌物H7N9病毒核酸检测阳性。胸部CT:右下肺磨玻璃影、实变影,考虑间质性肺炎(图7-1)。2d 后胸部CT:双肺弥漫性磨玻璃影,并可见多肺叶实变,考虑间质性肺炎(图7-2)。

入院后患者确诊为重症肺炎,H7N9禽流感病毒感染。给予帕拉米韦600mg 静脉滴注,每日1次抗病毒治疗。针对社区细菌感染,给予莫西沙星治疗。同时予以碱化尿液、护肝、营养支持、控制出入水量、抗凝等对症治疗。入院前3d 予以甲泼尼松龙 40mg,静脉滴注,每日1次。患者血糖波动在12.1～19.8mmol/L,糖化血红蛋白正常,考虑应激性高血糖,予胰岛素泵入控制血糖。入院第2天患者体温正常,并撤去升压药,成功纠正休克。经过抗病毒等综合治疗,患者有所好转,呼吸机参数逐步降低,由APV-CMV 模式过渡到SPONT 模式;入院第3天,予以行SBT 试验,观察2h,试验通过,患者呼吸浅快指数为95,但为减少后续呼吸机相关性肺炎的发生,仍予以拔管脱机,改为无创呼吸机辅助通气,脱机后患者心率、血压、氧分压稳定,提示脱机成功。此时患者出现腹泻,为水样便,每日3～4次,予以蒙脱石止泻,双歧杆菌三联活菌调节肠道菌群,并将整蛋白型肠内营养剂改为短肽型。大便培养示大量肠球菌,菌群失调。经以上治疗后,患者呼吸困难进一步改善,改为经鼻高流量湿化氧疗。但入院第6天夜间,患者再次出现发热,最高体温38.0℃,考虑肺部继发细菌感染,将莫西沙星改为美罗培南抗感染治疗。1d 后患者仍发热,血培养示人葡萄球菌,苯唑西林耐药,予以加用万古霉素抗感染治疗,并予以免疫球蛋白增强抵抗力,2d 后患者体温正常。入院第16天,患者肺部细菌感染较前好转,将美罗培南改为头孢哌酮舒巴坦。入院第18天,患者下呼吸道分泌物H7N9病毒连续两次核酸检测均为阴性,予以解除隔离,停用帕拉米韦及万古霉素。胸部CT 示,双肺广泛间质病变,符合H7N9病毒感染(图7-3)。考虑到患者肺间质纤维化,我们给予大剂量氨溴索及乙酰半胱氨酸抗氧化应激治疗。此时患者出现呼吸频率增快(30～40次/分),心率增快(窦性心动过速 120～130次/分),情绪焦虑,仍有间断腹泻;但体温正常,咳痰减少,胸片未见加重,经抗焦虑治疗后无明显好转,因此我们考虑躯体疾病所致心率、呼吸频率增快。痰培养多次为近平念珠菌,大便培养多次见大量肠球菌及真菌,菌群失调。考虑患者存在真菌感染,予以伏立康唑抗真菌治疗,治疗3d 后患者心率及呼吸频率下降,改为鼻导管吸氧。

入院第27天,复查血白细胞10.03×109/L,中性粒细胞 78.7%,淋巴细胞计数 1.06×109/L;动脉血气分析(鼻导管吸氧 3L/min)显示:pH 7.44,PaCO248mmHg,PaO288mmHg,SaO297%,35.7mmol/L。PCT<0.1ng/ml,CRP 5.82mg/L,ESR 74mm/h。肝功能示ALT 29.8U/L,AST 22.5U/L,TBIL 5.7μmol/l,ALB 38.9g/L。肌酶示MB 7.7μg/L,LDH 283.1U/L,CK 42.8U/L,CK-MB 12.2U/L,TnT<0.5pg/ml。D-二聚体 0.7μg/ml。入院第29天,患者病情稳定,转入普通病房进行后续康复治疗,复查胸部CT 示病变较前有所吸收(图7-4)。

讨论

禽流感病毒属正黏病毒科,甲型流感病毒属;H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3型受体和唾液酸α-2,6型受体,较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞,病毒可持续复制[1]。携带H7N9禽流感病毒的禽类是传染源,潜伏期多为7d 以内,也可长至10d[1]。

本例H7N9禽流感患者接触家禽后7d 发病。患者有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状,病情发展非常迅速,9d 出现重症肺炎。血常规检查白细胞总数有升高,但淋巴细胞计数明显降低,提示病毒感染后细胞免疫功能严重受损。在疾病发展过程中,患者出现ARDS、休克、腹泻、肝功能损害、心肌损害、高血糖以及横纹肌溶解,并继发细菌以及真菌感染。胸部CT 检查提示患者病变最初主要累及右下叶(图7-1),但随着病情的迅速进展,肺段病灶逐渐融合、扩大,形成片状实变影,累及两肺的多个肺叶(图7-2);初期表现为小斑片状影,以毛玻璃样模糊影为主,随病情的进展,呈现大片状高密度实变影,伴支气管充气征,表现为片状病灶周围出现毛玻璃影,网格状改变等肺间质受累征象(见图2);后期出现明显肺间质纤维化改变(图7-3和图7-4)。

重症禽流感患者病死率高,早期抗病毒治疗至关重要。H7N9禽流感病毒感染人体后,可以诱发细胞因子风暴,如干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素6和8(IL-6,IL-8)等,导致全身炎症反应,可出现ARDS、休克及MODS[2]。病理解剖发现,禽流感患者肺内常表现为急性弥漫肺泡损伤、肺泡间隔出血、弥漫性肺泡损伤后纤维化增生以及肺泡Ⅱ型上皮细胞胞浆及胞核核蛋白沉积,随着病程延长,可见肺组织明显纤维化形成[3-4]。除典型的呼吸道病变,全身各器官均可受累,表现为脾淋巴组织萎缩,骨髓嗜血细胞现象,肾小管变性、坏死以及肝细胞空泡变性等[3]。本例患者予以帕拉米韦抗病毒治疗,18d 后病毒核酸转阴。抗病毒治疗可降低病毒量及复制,减轻全身炎症反应及脏器损伤。目前联合治疗未见更多获益,以及多种神经氨酸酶抑制剂同时使用存在拮抗的可能,故不推荐联合抗病毒治疗[1]。

人禽流感重症患者死亡的主要原因为ARDS,这就决定重症病例的治疗应采取呼吸支持治疗为主的综合治疗措施[5]。本例患者呼吸窘迫进行性加重,氧合指数36.6mmHg,在我院予以经口气管插管,有创呼吸机辅助通气,并间断采用侧卧位通气。入院第3天患者呼吸窘迫改善、休克纠正,予以脱机,改为无创呼吸机序贯治疗,积极脱机减少了后期呼吸机相关性肺炎的发生概率。治疗期间加强呼吸道管理,翻身、拍背,及时清除呼吸道分泌物,以保持呼吸道通畅,降低气道压,有效改善肺的通气、换气功能;严格控制入水量,予以白蛋白补充,并予以呋塞米适当利尿,以减轻肺水肿。

重症呼吸衰竭患者食物摄入不足、消化吸收不良、机体对抗致氧消耗增多导致营养不良,全身免疫力下降、对呼吸中枢和外周驱动力下降、高代谢状态导致蛋白质、热量消耗等使患者病死率和并发症增多。我们给予患者肠内营养剂支持,并补充白蛋白,患者出现腹泻后及时改为鼻饲短肽型肠内营养剂,并加强益生菌补充。肠内营养支持可以利于肠黏膜细胞的结构与功能完整、肠道固有菌群的正常生长、减少内毒素释放与细菌异位,降低肠源性感染及增加肠蠕动和消化功能。本例患者存在严重腹泻。我们认为可能与病毒感染小肠黏膜后,使小肠绒毛细胞脱落,细胞结构破坏,肠道因水、电解质转运失调,葡萄糖吸收功能障碍引起渗透性的腹泻,肠绒毛大量的破坏,肠蠕动加快有关[6];其次,为治疗继发感染,使用抗生素,广谱抗生素使用可导致肠道菌群失调,进一步加重腹泻;另外,重症禽流感患者常需补充肠内营养剂,整蛋白型肠内营养剂可增加肠道渗透压,加重腹泻。

虽然大量体内、体外试验证明,糖皮质激素对多种炎症相关的细胞因子、黏附分子、酶及受体的表达有明显拮抗作用[7-8],但对于是否用激素治疗人感染H7N9禽流感,目前仍存在争议,尚缺乏循证医学依据。所以对于本例患者,我们仅使用激素3d。

重症禽流感患者常合并细菌、真菌感染。对于继发感染的防治,除积极留取各种体液培养,根据患者临床表现调整抗菌药物外,合理使用抗菌药物对患者的治疗至关重要。本例患者在起病初期,虽病情危重,但考虑到呼吸衰竭等症状均因病毒感染损伤所致,应以抗病毒治疗为主,细菌感染处于次要位置,所以我们仅选用针对社区感染的莫西沙星进行治疗。经抗病毒治疗后,病毒量及复制虽有所减少,但肺泡、尿道上皮、肠道黏膜等屏障结构损伤严重,此时极易发生细菌及真菌继发感染,因此我们根据临床表现及体液培养,给予患者强有力的抗感染治疗。

另外,脏器功能支持,预防应激性溃疡、防止血栓及弥漫性血管内凝血、控制应激性高血糖、碱化尿液以防止横纹肌溶解导致肾功能损害、护肝降酶,纠正水、电解质紊乱和酸碱失衡等对症治疗同样重要。感染控制,病情趋于稳定后,还应注重患者各项功能锻炼及康复。

综上所述,提高对H7N9 高致病性人禽流感的警惕性,早认识、早诊断、早期抗病毒治疗甚为重要。一旦并发呼吸衰竭、ARDS 应及早行机械通气辅助治疗,加强呼吸道管理,辅以营养支持,防治继发部细菌或真菌感染,保护主要脏器功能是治疗成功的关键。

【专家点评】

1.本例患者的前期救治主要为原发病的治疗,即抗病毒及呼吸支持治疗。抗生素的合理应用以及适时果断脱机尤为重要,可以降低继发感染概率及感染难治程度。

2.本例患者的中后期治疗主要为防治继发感染、各脏器功能支持以及合并症处理。由此可见,重症禽流感患者的治疗属于多学科综合治疗。

参考文献

[1] 人感染H7N9禽流感诊疗方案(2017年第1版).中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.

[2] Chen Y,Liang W,Yang S,et al.Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry:clinical analysis and characterisation of viral genome.Lancet,2013,381(9881):1916-1925.

[3] Yu L,Wang Z,Chen Y,et al.Clinical,virological,and histopathological manifestations of fatal human infections by avian influenza A(H7N9)virus.Clin Infect Dis,2013,57(10):1449-1457.

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