第四节　自身免疫性肝炎

自身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）及原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。这三种疾病在组织病理学、临床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点，前者主要表现为肝细胞炎症坏死，后二者主要表现为肝内胆汁瘀积。

AIH是一种慢性进展性自身免疫性肝实质炎症性疾病，女性多见，男女比例约为1∶4。AIH呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者40岁以后发病。我国最近开展的一项全国范围内的回顾性调查发现，AIH的峰值年龄为51岁（范围：14～77岁），89%为女性患者。北欧白人的平均年发病率为1.07/10万～1.9/10万，患病率为16.9/10万，而亚太地区的年发病率在0.67/10万～2/10万之间，患病率介于4/10万～24.5/10万之间。目前，我国尚缺乏AIH流行病学的研究数据。AIH临床多表现为周身乏力，食欲不振，恶心，腹胀，肝区疼痛，肝脏肿大，肝区叩击痛等，部分可有发热、皮疹、关节痛、水肿、腹水及黄疸等。实验室检查以高血清转氨酶、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为特点，其组织病理学表现为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎。对免疫抑制剂反应良好，合理规范的免疫抑制治疗可使大部分患者病情缓解，甚至能逆转进展期肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量，但严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。

【临床表现】

AIH临床表现多样，大多数AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。嗜睡、乏力、全身不适等为最常见的症状。体检可见肝大、脾大、腹水等体征，偶见下肢水肿。约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数患者以呕血、黑便为首发症状。少数患者可有发热。少部分患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。也有患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝衰竭。有些患者病情呈波动性或间歇性发作，临床和生化异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如桥本状腺炎、糖尿病、炎症性肠病、类风湿关节炎、干燥综合征、银屑病和系统性红斑狼疮等。

【实验室检查】

AIH的典型血清生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清胆红素水平可显著升高。

免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于AIH的诊断，而且对于检测治疗应答也具有重要的参考价值。由于血清IgG水平的正常范围较宽，部分患者基础IgG水平较低，疾病活动时即使IgG水平有所升高，但仍处于正常范围内，而治疗后检测可见到IgG水平的明显下降。AIH患者中血清IgM水平一般正常，血清IgA水平偶见升高。

大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度。AIH可根据自身抗体的不同被分为两型：抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和（或）抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（anti-soluble liver antigen antibody，anti-SLA）阳性者为1型AIH；抗肝肾微粒体抗体-1型（anti-liver-kidney microsomal antibody type 1，anti-LKM-1）和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型（human anti-liver cytosol antibody type 1，anti-LC-1）阳性者为2型AIH。

临床上，70%～80%的AIH患者呈ANA阳性，20%～30%呈ASMA阳性（国内报道阳性率多低于欧美国家），ANA和（或）ASMA阳性者达80%～90%。ANA和ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）可见ANA在细胞或组织切片上的荧光模式（核型）以核均质型略多见，也常见到多核点型、细颗粒型及两种或多种模式混合型。ASMA的主要靶抗原是微丝中的肌动蛋白，后者又可分为G-肌动蛋白和F-肌动蛋白。高滴度抗F-肌动蛋白诊断AIH的特异性较高。研究显示，ASMA（1∶80）和抗肌动蛋白抗体（1∶40）与1型AIH患者的血清生化学和组织学疾病活动度有关，并预示治疗失败概率较高。ANA和ASMA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。ANA阳性或阴性但临床高度疑似自身免疫肝病的患者，建议进一步检测ANA中的特异性抗体如抗双链DNA抗体，（double-stranded DNA，dsDNA）、SSA/SSB、gp210、sp100等）以帮助临床诊断与鉴别诊断。

抗-SLA对AIH具有高度诊断特异性，国内外报道其特异性均接近100%，但检出率较低，我国多中心自身免疫性肝病回顾性调查发现，仅6%的患者呈抗-SLA阳性，明显低于欧美常见报道（30%左右）。抗-SLA阳性者往往同时存在ANA。SLA可能具有一定程度的致病性，有报道认为该抗体阳性与炎症较重、进展较快、易复发等特性有关。有学者建议将抗-SLA阳性者归为3型AIH，但目前国际学术界尚有争议。

少数AIH患者（约3%～4%）呈抗LKM-1和（或）抗LC-1阳性，可诊断为2型AIH。抗LKM-1阳性患者常呈ANA和SMA阴性，因此抗LKM-1的检测可避免漏诊AIH。在10%的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可检测到的自身抗体，且LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。

此外，对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测其他自身抗体如非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（peri-nuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，pANCA）和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（toplasmic antibodies，ASGPR）等。

肝组织学检查对AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括：①可明确诊断、精确评价肝病分级和分期；②多数自身抗体阴性患者（约10%～20%）的血清IgG和（或）γ-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据；③有助于与其他肝病（如药物性肝损伤、Wilson病等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在；④可协助判断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后80%以上会复发。因此，建议所有拟诊AIH的患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴细胞和浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。

【诊断】

临床上如遇到任何年龄、性别的不明原因肝功能异常和（或）肝硬化患者，均应考虑AIH的可能。国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG）于1993制定了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，并于1999年进行了修订（表1-4-9，表1-4-10）。1999年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。根据修订的评分系统，总评分在治疗前>15分、治疗后>17分者确诊为AIH；治疗前10～15分、治疗后12～17分者疑诊AIH。虽然综合诊断积分系统诊断AIH时具有良好的敏感性和特异性，但较复杂，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统（表1-4-11）可较好地应用于临床诊断。但容易漏诊部分不典型患者如自身抗体滴度低或阴性和（或）血清IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。

【鉴别诊断】

ANA和ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson病等肝病以及系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断。

与AIH在临床表现上有相似之处，也可发生高球蛋白血症和出现循环自身抗体，但抗体滴度较低且持续短暂，检测特异性病毒学指标有助于鉴别。

多有服用某种药物史，停药后肝脏损伤可好转，一般不会形成慢性。组织学可见肝小叶或腺泡区带的坏死、嗜酸性粒细胞浸润、淤胆、肉芽肿、肝细胞脂肪变等。但有些药物可诱发自身免疫反应，临床表现、实验室检查与AIH极为相似，鉴别需依靠病理学以及停药后的病情缓解或恢复等。

多见于中年女性，以乏力、黄疸、瘙痒为主要表现，肝功检查早期表现为ALP、GGT升高，血清胆红素（直接为主）、胆固醇、甘油三酯可增高，免疫球蛋白以IgM升高为主，血清抗线粒体抗体M2为疾病特异性抗体，病理特点为胆管上皮损伤、胆管消失及汇管区肉芽肿。

多见于中青年男性，常伴溃疡性结肠炎，组织学表现为非化脓性肝内胆管慢性炎症，胆管造影可见肝内外胆管狭窄与扩张相间呈串珠样改变。84%的患者PANCA阳性。

【治疗】

AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生化缓解即血清转氨酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。研究表明，肝组织学完全缓解者（Ishak组织学活动指数HAI<3）较之未获得组织学完全缓解者（HAI≥4）肝纤维化逆转率较高，长期生存期也显著延长。因此，肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。

AIH的治疗包括以免疫抑制剂为主的综合治疗措施，包括休息、合理饮食、对症及并发症治疗。

所有活动性AIH患者都应进行治疗。2010年AASLD指南推荐的免疫抑制剂治疗指征如下：

（1）血清AST或ALT水平>10倍正常上限（upper limit of normal，ULN）

（2）AST或ALT至少>5ULN且γ-球蛋白至少>2ULN。

（3）肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。

由于无临床症状、实验室和组织学轻度异常的患者其肝脏病变进展缓慢，是否需要给予免疫抑制剂治疗目前尚无定论，建议根据患者具体情况权衡治疗风险后制定治疗方案；轻度肝炎活动的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH患者则无须免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6个月随访一次）。儿童患者无论临床症状严重与否，应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。

标准治疗包括两个阶段，归纳为用大剂量糖皮质激素治疗的诱导期和用最小维持量糖皮质激素及硫唑嘌呤治疗的维持期。糖皮质激素是诱导缓解治疗的一种药物，而硫唑嘌呤则是维持治疗的一种药物。目前AIH倾向于使用联合方案，以减少激素相关性不良反应，尤其是对于绝经后妇女或患有骨质疏松、高血压、糖尿病、肥胖或精神状况不稳定的患者建议使用联合方案。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH患者。

一般成人起始剂量为泼尼松或泼尼松龙20～60mg/d，或泼尼松或泼尼松龙15～30mg/d联合硫唑嘌呤1mg/（kg·d），单用硫唑嘌呤一般无效。较高的初始剂量可以更迅速地诱导缓解，但类固醇相关副作用会增加。

年轻患者开始可应用大剂量的泼尼松龙1mg/kg或60mg/d；若转氨酶水平开始下降，每周减量10mg直至减至20mg/d，随后缓慢减至10mg/d，直到肝功能检查正常才可进一步减量。有学者提倡泼尼松龙治疗2～3周后再加用硫唑嘌呤，因为：糖皮质激素治疗的效果可进一步证实AIH的诊断；如一开始应用硫唑嘌呤，其肝毒性会和治疗无反应相混淆。然而，对老年患者或有合并症（如高血压、骨质疏松和糖尿病）者，泼尼松龙的用量需保持最小量，泼尼松20～30mg/d和硫唑嘌呤1～2mg/kg。儿童AIH患者通常采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。其中，泼尼松剂量为1～2mg/（kg·d），最大剂量60mg/d；硫唑嘌呤为1～2mg/（kg·d）。维持治疗通常是硫唑嘌呤单药或联合小剂量的泼尼松龙。

强调个体化原则。总体原则是，糖皮质激素剂量较大时可每周减量10mg，至20mg/d以下时，每周减量2.5～5.0mg为宜，并以5～7.5mg/d维持。另一方面，应注意观察患者的治疗反应，如患者应答良好，可按计划减量。如在某一剂量水平患者血清转氨酶水平下降不明显时，可以该剂量延长治疗1～2周再考虑减量。硫唑嘌呤的剂量一般以50mg/d或1mg/（kg·d），可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。注意观察血象改变。

病情轻的患者和不能耐受硫唑嘌呤的患者，可以考虑泼尼松单药治疗，维持剂量5～7.5mg/d；在所有其他患者中，使用硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯，MMF）的非类固醇单药治疗应该是维持治疗的目标。维持治疗应调整剂量，以维持稳定的缓解，转氨酶及血清IgG水平正常。当每天使用硫唑嘌呤的剂量高达2mg/kg，停用泼尼松后的复发率可减少。

免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。生化水平的缓解定义为IgG和转氨酶的正常化，组织学上的缓解定义为组织学正常或肝炎最小化（HAI<4或同等）；免疫抑制剂治疗应持续至少3年，至少2年后转氨酶和IgG完全正常；没有达到生化缓解的患者，治疗不应中断。对于达到生化缓解2年以上的患者，在停药前应该考虑行肝活检。肝内无炎症活动时方可考虑停药。

对于应用标准疗法应答不佳或治疗失败的患者，首先需重新考虑AIH的诊断是否正确，同时需对治疗依从性进行评估。如除外上述问题，则应先尝试大剂量泼尼松（60mg/d）或泼尼松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（150mg/d）治疗方案，但须密切监测患者对药物的耐受性。如治疗效果仍不理想，则需考虑换用其他药物，如布地奈德、环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等（2g/d）。

对有合并症且泼尼松治疗可以加重合并症的患者可以考虑布地奈德加硫唑嘌呤治疗；尽管AIH患者使用布地奈德的安全性和有效性的长期数据是匮乏的；如果有严重类固醇副作用且适当增加硫唑嘌呤剂量不足以缓解症状，可以考虑将泼尼松换为布地奈德；不能耐受硫唑嘌呤的患者，吗替麦考酚酯是可供选择的二线药物。

撤药后复发是AIH的临床特点之一，停药复发最常发生在停药治疗后的12个月内。不过复发也可能会发生在多年后。因此患者在停药后应密切监测肝功能情况。复发时IgG的增加可以先于转氨酶升高。

复发患者对于标准方案仍有较好的应答。撤药后初次复发者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松+硫唑嘌呤联合治疗，泼尼松逐渐减量并以硫唑嘌呤2mg/（kg·d）单药维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量（≤10mg/d）长期维持治疗。

应及时静脉滴注大剂量糖皮质激素（≥1mg/kg）。7天内没有改善应考虑紧急肝移植。

可控性AIH不是妊娠或哺乳的禁忌，硫唑嘌呤加/减泼尼松的维持治疗应该继续；但病情轻度加重可能发生在头三个月，特别是分娩后，可能需要暂时增加免疫抑制；MMF在妊娠期禁忌使用；鉴于妊娠期间服用硫唑嘌呤的风险尚不明确，且美国FDA将硫唑嘌呤定为妊娠D级，建议孕妇尽可能停用。因产后AIH病情可能发生恶化，建议在分娩前2周重新予以标准化治疗，并且产后每3周监测1次血清AST或ALT水平，至少随访3个月后改为常规随访。

对于有PBC特点的AIH患者（“AIH-PBC变异综合征”），建议使用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）联合免疫抑制剂，对于有PSC特点的AIH患者（“AIH-PSC变异综合征”），可以考虑添UDCA加免疫抑制剂；对于AIH特征为主的患者，也可以初始只使用免疫抑制剂，如果应答不充分再添加UDCA。如AIH其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮同时存在，可按主要疾病类型处理，糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。

需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂，绝经后妇女可使用激素替代治疗。骨质疏松或进行性骨密度下降的患者还应加用双膦酸盐。在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。有条件的情况下可检测红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶（thiopurinemethyltransferase，TPMT）基因型或活性以指导临床用药（骨髓抑制可能与TPMT低活性和活性代谢产物硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）高浓度有关）。

（吕 卉）

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