第三节 药物性肝损伤
药物诱导性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）简称“药物性肝损伤”是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（traditional cmedicine，TCM）、天然药（cature medicine，NM）、保健品（health products，HP）、膳食补充剂（dietary supplements，DS）及其代谢产物乃至辅料所诱发的肝损伤。其中，TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药物及其制剂。
已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药、抗感染药（含抗结核药）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NMHP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。
DILI危险因素包括宿主因素（遗传学因素和非遗传学因素，非遗传学因素众多，如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素。
肝脏对药物毒性的耐受性、适应性与易感性是不同个体对同一药物的不同反应。
【临床表现】
1.固有型DILI和特异质型DILI
是基于发病机制的分类。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，而特异质型DILI具有不可预测性，为临床上常见类型，与药物剂量的关系相对不大。
2.急性DILI和慢性DILI
是基于病程的分类，慢性DILI定义是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI
是基于受损靶细胞类型的分类。
肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型三种DILI的判断标准为：
（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5。
（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN，且R≤2。
（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2<R<5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。
药物可损伤血管内皮。门静脉小支内皮受损，可致特发性门脉高压症（idiopathic portal hypertension，IPH）；肝窦和肝小静脉内皮受损可致肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS）/肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，VOD）。
4.DILI相关性肝脏良性和恶性肿瘤。
急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日，长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。
慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。
【实验室检查及其他辅助检查】
1.超高敏性IDILI外周血嗜酸性粒细胞计数可能会出现升高。
2.血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。ALT的上升对诊断DILI的意义可能更大，其敏感性较高，特异性相对较低。某些DILI（50%服用他克林患者）可表现ALT轻度升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤严重。
3.影像学检查
超声检查在急性DILI患者多无明显改变，少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝大，增强的门静脉期可见地图样改变、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆管病变或胰胆管恶性肿瘤有重要价值。
4.DILI新的生物标志物
2015年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物，对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。
5.病理组织学检查
经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。肝脏活组织检查在排除其他肝胆疾病上起着特殊作用，这项检查也可以提高诊断DILI的阳性证据。提示DILI的组织学改变包括，区域性病变，包括坏死和脂肪变性，微泡性脂肪变性，坏死灶的严重程度与临床表现不成比例，肝炎和胆汁淤积混合存在，胆管的破坏性病变，显著的中性粒细胞和（末期）嗜酸性粒细胞（>25%）浸润肉芽肿。肝肿瘤的脉管征：窦状隙扩张，肝紫癜血管病变。鲜明的脂肪性肝炎：更像酒精性的而不像是伴有胰岛素抵抗综合征的典型“原发性”NASH。
【诊断】
当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确诊存在肝损伤，其次再应用因果关系评估法来排除其他原因引起的肝损伤，从而最终将肝损伤病因归于可疑药物。
1.其他肝损伤病因的排除。DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。
2.当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。
3.鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤，此后可自行完全恢复，为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会于2011年将DILI的生化学诊断建议调整为出现以下任一情况：①ALT≥5ULN；②ALP≥2ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3ULN且TBil≥2NLN。注意，此非DILI的临床诊断标准，而主要是针对治疗决策更具参考意义。
4.下列情况应考虑肝组织活检：①经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；②停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；③停用可疑药物1～3个月，肝脏生化指标微降至峰值的50%或更低；④怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；⑤长期食用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。
DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）。表1-4-8将药物与肝损伤的因果相关性分为5级。极可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分：可排除：≤0分。
患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
血清ALT和（或）ALP呈可恢复性升高，TBil<2.5ULN，且INR<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥5ULN，伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥10ULN或每日上升≥1.0mg/dl（17.1μmol/L），INR≥2或PTA<40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。
因DILI死亡，或须接受肝移植才能存活。
完整地DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。
药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。
药物性肝损伤（DILI）诊断流程见图1-4-2。
【鉴别诊断】
在诊断DILI之前，首先应通过病史询问、体格检查、实验室检查和影像学检查排除可引起肝损伤的其他常见原因。
检测HAV、HBV、HCV、HEV等相关指标。
询问饮酒史及平均酒精摄入量。
检测血脂、血糖、胰岛素、C-肽，询问糖尿病家族史，肝脏影像学提示弥漫性脂肪肝或有代谢综合征表现。
如肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等，可检测血清铜、血清铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶。
如低血压、休克或心力衰竭引起的缺血性或淤血性肝炎，Budd-Chiari综合征、静脉闭塞等血管病。
检查相关自身抗体、免疫球蛋白排除自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。特别对以下三种情况特别注意鉴别：①在AIH基础上出现DILI；②药物诱导的AIH；③伴有自身免疫特征的DILI。
如血液病、恶性肿瘤转移、淀粉样变性、CMV/EBV感染、AIDS等。
腹部B超、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查有助于鉴别诊断。
【治疗和预后】
DILI的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
1.停止使用导致可能引起肝损害的药物
DILI的首要治疗措施是停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：①血清ALT或AST>8ULN；②ALT或AST>5ULN，持续2周；③ALT或AST>3ULN，且TBil>2ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%）。
2.早期清除和排泄体内药物
误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻并加用吸附剂以清除胃内残留的药物，可采用血液净化、利尿等措施，以促进其排泄和清除。
3.一般治疗
卧床休息，加强支持治疗，补充维生素、能量、维持水电解质等，密切检测肝功能，特别监测急性肝衰竭和进展为慢性肝衰竭的征象。
4.药物治疗
N-乙酰半胱氨酸对乙酰氨基酚肝中毒的患者有特殊疗效。有研究显示，N-乙酰半胱氨酸在治疗非对乙酰氨基酚的DILI有效，安全。异烟肼引起的DILI可用较大剂量的维生素B6静滴。
轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。
皮质类固醇在DILI治疗中尚存争论，不作为常规用药，但可用于显著高敏感的患者（如别嘌醇）。糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且再停用糖皮质激素后不易复发，这一特点可用于区别AIH。使用的方法是停药后，继续观察3～6周没有显示临床和生化改善的患者，可以考虑在排除禁忌证情况下，短期使用但要密切监测不良反应。
5.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗，包括血液透析、血液滤过、血液/血浆灌流、血浆置换和分子吸附再循环系统（MARS）等。
6.肝移植
对药物性ALF/SALF和失代偿肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。
急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性ALF/SALF病死率高。
Hy′s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST>3ULN和TBil>2ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。
【研究进展】
DILI是一种排除性诊断，需要仔细询问病史并研究可能相矛盾的病因。“准确的药物暴露史，发病及肝脏生化异常至关重要。”美国印第安纳大学医学院胃肠病学和肝病科主任Chalasani博士说。DILI通常分为内源性（由于预知可造成人或动物模型肝损伤的药物引起，如对乙酰氨基酚）及特异体质性（仅影响易感个体，剂量关系不太一致，临床表现更多样化）。尽管一般人群的DILI发病率很低，但胃肠病专业、肝病专业医师甚至所有临床医师必须警惕不明原因的急性和慢性肝损伤患者以及服用某些胃肠道药物（如硫唑嘌呤，抗肿瘤坏死因子药物，磺胺类药物）发生DILI的可能性。
另外需要指出的是，TCM-NM-HP-DS引起DILI受到国内外关注，韩国学者，进行一项草药致肝损伤的文献检索，包括六个数据库，共收入31报告，确定了97例草药诱导的肝损伤（herb-induced liver injury，HILI），其中74.7%肝细胞类型，10.8%胆汁淤积型损伤及14.5%混合型损伤。包括21例单味中药及10例多味草药制剂，何首乌（39.2%）与白鲜皮（37.1%）作为最常见的代表。我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医务人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS无害及自然植物无毒的观念。目前，我国临床诊断DILI比较随意，缺乏的系统的回顾和必要的评估，诊断标准、诊断格式和治疗方法不统一，不规范。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益。
Roussel Uclaf因果关系评估（RUCAM量表）现已广泛用于评估疑似DILI的因果关系，2014美国胃肠病学会临床指南：《特异体质性药物性肝损伤的诊断和管理》指出这种评估方法可能导致低估中药或营养补充剂相关风险，“在RUCAM中，出现肝毒性警告增加其最终评分；但中药或膳食补充剂标签中通常没有这种警告，且很少给予最高评分。”
DILI诊断是个复杂的过程，要做到比较准确，需包括从肝酶异常到全面病史以及药物、中药和膳食补充剂的全面回顾，进行可能性、严重程度评估等过程，2015年10月中华医学会肝脏分会颁布《药物性肝损伤诊治指南》可能有很好指导意义。
虽然固有DILI的研究方面取得了相当多的进展，我们对两种形式的药物肝毒性的认识仍然是不完全的。一些研究表明microRNA可能在DILI的病理生理机制中起作用，研究发现循环microRNA在DILI临床检测和诊断方面价值，miR-122可能参与DILI基本发病机制，而且作为新的基于microRNA的生物标志物，可能会大大提高DILI的诊断以及患者预后的判断。特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。有相当多的证据表明，对特异质型DILI，易感性由基因决定。人类白细胞抗原（HLA）基因型已被证明是一个强有力的风险因素。还有越来越多的证据表明，药物代谢相关基因NAT2和UGT2B7等有助于某些形式的DILI确定。药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。研究提示，人类白细胞抗原（HLA）等位基因的相对较小数目有重叠与各种各样的不良反应包括DILI、皮肤过敏、药物诱发胰腺炎有关。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答。此外，适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是促使DILI进展的因素；而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展。最后需要指出，药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复性组织修复（RTR）。最近一项临床试验通过测定N-乙酰基转移酶2基因分型来确定抗结核药异烟肼的适当剂量，从而提高药物疗效，减少DILI。将来，通过DNA测序，一些诱导DILI的罕见变异可能会被发现。
LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一。其提供的药物肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统等，不仅大大方便了医护人员和公众及时了解关于DILI的科学知识，充分警觉和规避DILI风险，同时也将对未来DILI的临床和基础研究产生重大影响和推动。
（张照华）
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