第五节　肝衰竭

肝衰竭简称肝衰，是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床综合征。肝衰竭常可发生脑水肿、继发感染、出血及多器官功能衰竭、血流动力学以及各种代谢紊乱等并发症。在我国，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒[主要是乙型肝炎病毒（HBV）]，其次是药物及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）、急性妊娠脂肪肝/HELLP综合征、自身免疫性肝炎和恶性肿瘤细胞广泛浸润等。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常引起慢性或慢加急性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。

【诊断及鉴别诊断】

根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）。肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。

急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者：

（1）极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。

（2）短期内黄疸进行性加深。

（3）出血倾向明显，血浆凝血酶原活动度（PTA）≤40%[或国际标准化比值（INR）≥1.5]，且排除其他原因。

（4）肝脏进行性缩小。

起病较急，2～26周出现以下表现者：

（1）极度乏力，有明显的消化道症状。

（2）黄疸迅速加深，血清总胆红素（TBIL）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。

（3）伴或不伴有肝性脑病。

（4）出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者。

在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床综合征，表现为：

（1）极度乏力，有明显的消化道症状。

（2）黄疸迅速加深，血清TBIL大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。

（3）出血倾向，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者。

（4）失代偿性腹水。

（5）伴或不伴有肝性脑病。

在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：

（1）血清BIL明显升高。

（2）血浆白蛋白明显降低。

（3）出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者。

（4）有腹水或门静脉高压等表现。

（5）肝性脑病。

组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定中具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重低下，实施肝穿刺具有一定的风险，在临床工作中应特别注意。肝衰竭发生时（慢性肝衰竭除外），肝脏组织学检查可观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围程度，可分为大块坏死（坏死范围超过肝实质的2/3），亚大块坏死（约占肝实质的1/2～2/3），融合性坏死（相邻成片的肝细胞坏死）及桥接坏死（较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构）。在不同病程肝衰竭肝组织中，可观察到一次性或多次性新旧不一的肝细胞坏死病变。

根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭可分为早期、中期和晚期。

（1）有极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。

（2）黄疸进行性加深（血清TBIL≥17.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）。

（3）有出血倾向，PTA≤40%（或1.5<INR≤1.9）。

（4）未出现肝性脑病或其他并发症。

在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：

（1）出现Ⅱ度以下肝性脑病和（或）明显腹水感染。

（2）出血倾向明显（出血点或瘀斑），20%<PTA≤30%（或1.9<INR≤2.6）。

在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%（或INR≥2.6），并出现以下四条之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、Ⅱ度以上肝性脑病。考虑到一旦发生肝衰竭，治疗极其困难。病死率高，故对于出现以下肝衰竭前期临床特征的患者，须引起高度的重视，进行积极处理：

（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。

（2）黄疸升高（TBIL≥51μmol/L，但≤171μmol/L），且每日上升≥17.1μmol/L。

（3）有出血倾向，40%<PTA≤50%（或1.5<INR≤1.6）。

肝衰竭不是一个独立的临床疾病，而是一种功能性诊断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期，建议按照以下格式书写，例如：

急性肝衰竭。

急性　戊型

亚急性肝衰竭（中期）。

慢性　乙型

病毒性肝炎　急性　戊型

慢加急性（亚急性）肝衰竭（早期）。

慢性肝衰竭。

原因待查（入院诊断）

原因未明（出院诊断）（对可疑原因写出并打问号）。

此类疾病一般黄疸深，而肝功能损害轻，ALT上升幅度小，并常有发热、腹痛、肝大等特点可助鉴别。

黄疸较深时会误诊为肝衰竭，但本症消化道症状较轻，血清ALT升高及PT延长不明显。患者多有明显皮肤瘙痒及粪便颜色变浅，血清ALP及GGT活性明显升高，极少出现肝性脑病、出血及腹水。

【治疗】

目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的病因治疗措施和综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗，视病情进展情况进行肝移植前准备。

（1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。

（2）加强病情监测处理，建议完善PTA/INR、血氨及血液生物化学指标的监测、动脉血乳酸、内毒素、嗜肝病毒标志物、铜蓝蛋白、自身免疫性肝病相关抗体检测，以及腹部B超（肝胆脾胰、腹水）、胸部放射学检查、心电图等相关检查。

（3）推荐肠道内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，提供每千克体重147～167kJ总热量，肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄入，进食不足者，每日静脉补给足够的热量、液体和维生素。

（4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。

（5）进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症。

（6）注意消毒隔离，加强口腔护理及肠道管理，预防医院感染发生。

肝衰竭病因对指导治疗及判断预后具有重要价值，包含发病原因及诱因两类。对其尚不明确者应积极寻找病因以期达到正确处理的目的。

（1）病毒性肝炎肝衰竭的病因学治疗，目前主要针对HBV感染所致的患者。对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV DNA滴度高低，建议立即使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，应注意晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、再生能力严重受损，抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局。在我国上市的核苷（酸）类药物中，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、阿德福韦酯均可有效降低HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率。其中前四种更加强效快速，而阿德福韦酯则较为慢速，考虑到慢性HBV相关肝衰竭常为终生用药，优先选择恩替卡韦、替诺福韦，并坚持足够的疗程，避免病情好转后过早停药导致复发；应注意后续治疗中病毒耐药变异，并作出及时处理。对免疫抑制剂所致HBV再激活者应以预防为主，放宽核苷（酸）类药物的适应证（HBV血清学标志物阳性即可）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未证明病毒特异性治疗有效。对确定或疑似疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染引发的急性肝衰竭患者，可使用阿昔洛韦（5～10mg/kg，每8小时静脉滴注1次）治疗，并应考虑进行肝移植。

（2）药物性肝损伤所致急性肝衰竭应停用所有可疑的药物，追溯过去6个月服用的处方药、中草药、非处方药、膳食补充剂的详细信息（包括开始服用时间、数量和最后一次服用的时间）。尽可能确定非处方药的成分。在治疗药物性肝损害所致急性肝衰竭时，应精简治疗方案，仅应用必需药物。N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所致肝衰竭有益。其中对乙酰氨基酚的肝脏损害需要有过量摄入史，其毒性呈剂量依赖，导致ALF摄入量多需达到10g/d（150mg/kg），确诊或疑似对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝衰竭患者，如摄入APAP在4小时之内，应立即给予NAC。怀疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可应用NAC。必要时给予人工肝治疗。对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，应用NAC亦可改善结局。

（3）确诊或疑似毒蕈碱中毒的急性肝衰竭患者，可考虑应用青霉素G、水飞蓟宾及NAC。人工肝支持治疗可有效清除毒素，灵芝孢子粉具有微生态调节剂作用，可能对毒蕈碱中毒有效。而疗效不佳者应列入肝移植名单，该治疗可能是挽救患者生命的唯一有效措施。

（4）妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征所导致的肝衰竭建议立即终止妊娠，如果终止妊娠后病情仍继续进展，须考虑人工肝和肝移植治疗。

（5）Wilson病：①需检测血浆铜蓝蛋白、血清铜和尿铜水平、裂隙灯检测K-F环、条件允许行肝组织活检检测肝内铜含量，并计算总胆红素与碱性磷酸酶比值；②当ALF病因很可能是Wilson病时，应尽快考虑肝移植治疗。

（6）自身免疫性肝炎：①当考虑肝衰竭为自身免疫性肝炎所致，而自身抗体为阴性者，需要肝组织活检以明确；②自身免疫性肝炎导致凝血功能异常和轻度肝性脑病时，需考虑应用皮质类固醇治疗（泼尼松，每日40～60mg）；③自身免疫性肝炎患者应用皮质类固醇治疗同时，应考虑肝移植。

（1）肾上腺皮质激素在肝衰竭中的使用：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其适应证，可考虑使用泼尼松，40～60mg/d。其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，也可酌情使用。具体方法如下：①泼尼松片：适用于神志清醒者，每日早晨1次顿服泼尼松片40～60mg，显效后每10～14天减少10mg，从20mg开始一般每10～14天减少5mg，从10mg开始一般每10～14天减少2.5mg，减至2.5mg后维持一段时间，总疗程约为4～6个月。②琥珀氢化可的松针剂：150～300mg/d分2次静脉滴注，显效后逐渐减量，一般7～10天减量，总疗程约为1～2个月。③地塞米松针剂：10～20mg静脉滴注，可与前列腺素E1 100～200μg合用，显效后改换泼尼松片口服并逐渐减量；前列腺素E1与地塞米松联合静脉滴注可以明显减轻前列腺素E1的不良反应，有助于提高肝衰竭的治疗效果。

（2）促肝细胞生长治疗：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1（PEGl）脂质体等药物，但疗效尚需进一步确定。且对于已有出血的患者不能应用前列腺素E1（PEGl）脂质体。

（3）微生态调节治疗：肝衰竭患者存在肠道微生态失衡，肠道益生菌减少，肠道有害细菌增加，而应用肠道微生态制剂可改善肝衰竭患者预后。根据这一原理，可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病的发生。

（1）脑水肿：①有颅内压增高者，给予甘露醇0.5～1.0g/kg；②襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用；③人工肝支持治疗；④不推荐肾上腺皮质激素用于控制颅内高压；⑤急性肝衰竭患者使用低温疗法可防止脑水肿，降低颅内压；⑥人血白蛋白1.0g/kg提高胶体渗透压。

（2）肝性脑病：①去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等；②限制蛋白饮食；③应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒素吸收；④视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选用精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物；⑤对慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡；⑥对Ⅲ度以上的肝性脑病建议气管插管；⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英钠或苯二氮类镇静药，但不推荐预防用药；⑧人工肝支持治疗。

（3）合并细菌或真菌感染：①推荐常规进行血液和其他体液的病原学检测；②慢性肝衰竭时一般不推荐常规预防性使用抗菌药物；③一旦出现感染，应首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据培养及药敏试验结果调整用药。使用强效或联合抗菌药物、激素等治疗时，应同时注意防治真菌二重感染。

（4）低钠血症及顽固性腹水：低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症，而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤等并发症常相互关联及连续发展。从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法不仅疗效不佳，反而易导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦（tolvaptan）作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。顽固性腹水治疗详见肝硬化腹水章节。

（5）急性肾损伤及肝肾综合征：①去除诱因，及早发现，及时纠正。维持有效循环血容量，低血压初始治疗建议静脉输注生理盐水；②前列地尔可以抑制免疫反应，增加肾血流量和肾小球滤过率，从而改善肾功能；③顽固性低血容量性低血压患者可使用系统性血管活性药物，主要包括3类：垂体后叶素类似物（鸟氨酸加压素、特利加压素）、生长抑素类似物（奥曲肽）、α肾上腺素受体激动药物（米多君、去甲肾上腺素），目前应用最多的是特利加压素，与白蛋白联合应用可明显改善Ⅰ型肝肾综合征患者的肾小球滤过率，增加肌酐清除率。但急性肝衰竭或有颅内高压的严重脑病患者应慎用特利加压素，以免因脑血流量增加而加重脑水肿；④保持平均动脉压≥75mmHg（1mmHg=0.133Pa）和脑灌注压60～80mmHg；⑤限制液体入量，24小时总入量不超过尿量加500～700ml；⑥若急性肾衰竭需要透析治疗，推荐持续性透析模式而非间歇模式；⑦人工肝支持治疗。

（6）出血：①推荐常规预防性使用H₂受体阻滞剂或质子泵抑制剂；②对门静脉高压性出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素（或联合应用硝酸酯类药物），食管胃底静脉曲张所致出血者选用三腔二囊管紧急压迫止血；可内镜下硬化剂注射或套扎治疗止血，也可行介入治疗，如经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）；③对显著凝血障碍患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者（低于10 000/ml）可输注血小板；对弥散性血管内凝血（DIC）者可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或氨甲苯酸等抗纤溶药物；④肝衰竭患者常合并维生素K缺乏，故推荐常规使用维生素K₁（5～10mg肌肉或深部皮下注射）。

（7）肝肺综合征：①动脉血氧分压（PaO₂）<80mmHg时应给予吸氧治疗，通过鼻导管或面罩给予低流量氧（2～4L/min），对于氧气需要量增加的患者，可行加压面罩给氧或者行气管插管后上同步呼吸机；②血管活性药物治疗是肝肺综合征患者内科治疗研究最多的，但由于其发病机制目前尚未阐明，原发性肝病又难以逆转等诸多因素的影响，因此药物治疗的临床疗效尚难肯定。常用药物阿米三嗪、生长抑素及其类似物、前列腺素抑制剂、环磷酰胺和糖皮质激素等；③TIPS治疗可改善肝肺综合征患者的氧合作用，改善呼吸困难；④肺动脉栓塞治疗适用于肺血管造影存在孤立的肺动静脉交通支的患者；⑤目前认为肝移植是疗效较为肯定、最有前途的方案。

人工肝支持系统是治疗肝衰竭有效的方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。内容详见人工肝治疗章节。

干细胞治疗是当前研究的一大热点。目前用于肝衰竭治疗的干细胞包括骨髓干细胞、脐血干细胞和胚胎干细胞。其中自体骨髓干细胞移植具有创伤小、价格低廉、不存在免疫排斥反应等特点。干细胞不仅可以直接移植治疗肝衰竭，还可能用于基因治疗或生物型人工肝。国内有人采用自体骨髓干细胞移植治疗肝衰竭和失代偿肝硬化取得了一些可喜的进展，但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据。内容详见干细胞治疗章节。

肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段（Ⅱ-3）。当前可用的预后评分系统有MELD等对终末期肝病的预测价值较高，但对急性肝衰竭意义有限，因此，不建议完全依赖这些模型选择肝移植候选人。

（1）各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科综合治疗和（或）人工肝治疗疗效欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者。

（2）各种类型的终末期肝硬化。

（1）绝对禁忌证：①难以控制的感染，包括肺部感染、脓毒血症、腹腔感染、颅内感染、活动性结核病；②肝外合并难以根治的恶性肿瘤；③合并心、脑、肺、肾等重要脏器的器质性病变，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、颅内出血、脑死亡、肾功能不全行肾脏替代治疗时间大于1个月；④获得性人类免疫缺陷综合征病毒（HIV）感染；⑤难以戒除的酗酒或吸毒；⑥难以控制的精神疾病。

（2）相对禁忌证：①年龄大于65岁；②合并心、脑、肺、肾等重要脏器功能性病变；③肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓形成；④广泛门静脉血栓形成、门静脉海绵样变等导致无法找到合适的门静脉流入道者。

【疗效判断及预后评估】

1.主要疗效指标是生存率（4、12、24和48周生存率）。

2.次要疗效指标包括：乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向、肝性脑病、感染及腹水等临床症状和体征的改善，血液生化学检查示TBIL下降，血清白蛋白改善。PTA恢复正常。

（1）乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失；

（2）黄疸消退，肝脏恢复正常大小；

（3）肝功能指标基本恢复正常；

（4）PTA（INR）恢复正常。急性、亚急性肝衰竭常以临床治愈率作为判断标准。

（1）乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；

（2）黄疸、腹水等体征明显好转；

（3）肝功能指标明显好转（TBIL降至正常的5倍以下，PTA>40%或INR<1.6）。

慢加急性、慢性肝衰竭以临床好转率作为判断标准。

肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的临床评估指标或体系。多因素预后评价模型如英国皇家医学院医院（King’s College Hospital，KCH）标准、终末期肝病模型（MELD）、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）、肝衰竭基础上序贯器官衰竭评估（The Chronic Liver Failure Consortium organ failure score，CLIF-SOFA）、Child pugh-Turcotte评分（CTP）等，以及单因素指标如TBIL、凝血酶原时间（PT）、血肌酐、胆碱酯酶、血脂、血清钠等对肝衰竭预后评估有一定价值，可在临床参考应用。CLIF-SOFA评分系统包括肝脏功能评估，包括肝外器官评估，可更好判断肝衰竭的病死率。急性肝衰竭存活率（10%～40%）变化很大，这是多种原因造成的。多年来国内、外学者试图用多种因素或公式评估患者预后，其结果大致相同：青年人（10～40岁）、对乙酰氨基酚或毒蕈中毒、及时成功的救治，预后好。HAV感染者预后较好。肝豆状核变性及布-加综合征患者结局差。已处于昏迷Ⅲ、Ⅳ级者，预后差（病死率80%以上）。出现并发症（如出血、肝肾综合征、呼吸功能不全及感染）者，特别是年幼（<10岁）或年长者（>40岁）预后也较差。各种药物或氟烷中毒、HBV叠加HDV、孕妇或年长者HEV感染预后差。经过治疗，患者的肝脏有可能再生，具有肝脏功能的容积组分能达到>45%，预后好。

（刘 莉）

参考文献

1.中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）.中华肝脏病杂志，2013，21（3）：177-184.

2.中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南（2009年版）.中华临床感染病杂志，2009，2（6）：321-325.

3.吴孟超，李梦东.实用肝病学.北京：人民卫生出版社，2011.

4.Lee WM，Larson AM，Stravitz RT.AASLD position paper：the management of acute liver failure：update 2011，Hepatology，2011，1-22.

5.Organization Committee of 13th Asia-Pacific Congress of Clinical Microbiology and Infection.13th Asia-Pacific Congress of Clinical Microbiology and Infection Consensus Guidelines for diagnosis and treatment of liver failure.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12（4）：346-354.

6.William Bernal，Rajiv Jalan.Acute-on-chronic liver failure.Lancet，2015，17；386（10003）：1576-1587.

7.Koch DG，Fallon MB.Hepatopulmonary syndrome.Curr Opin Gastroenterol，2014，30（3）：260-264.