第四节　慢性丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎（hepatitis C）是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起、主要经血液传播的疾病。根据世界卫生组织估计，全球约1.85亿人感染HCV，其中约1.5亿为慢性感染，每年有35万～50万人死于丙型肝炎并发症。1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国HCV感染率为3.2%，约为3700万人。50%～85%的HCV感染者将进展为慢性状态，慢性HCV感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，20%～50%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma HCC）。由于大多起病隐匿，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

【诊断与鉴别诊断】

有输血史、应用血液制品史和手术史、长期血液透析者、文身、静脉吸毒、不洁性行为史等，均视为高危人群。应定期进行血清HCV的筛查：首先检测抗-HCV抗体，如结果为阳性，应进一步检测HCV RNA以明确有无HCV的现症感染。

HCV感染>6个月，或发病日期不明、无肝炎史，有或无乏力、纳差、腹胀等症状，有或无慢性病体征。

血清ALT升高或正常，抗HCV和HCV RNA持续阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎即可诊断。

慢性丙型肝炎需与慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝炎等相鉴别，依据血清抗-HCV及HCV RNA结果不难鉴别。但需要注意的是慢性丙型肝炎与上述疾病可同时存在。

【实验室检查】

血清ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行。慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展的监测指标，但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。

目前抗-HCV检测采用的酶联免疫（enzymeimmunoassays，EIAs）法的特异性超过99%，可以帮助诊断，但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。

目前HCV RNA检测的所有试剂均有很好的特异性，达98%～99%。目前各种指南均建议使用高灵敏定量检测方法，如Cobas TaqMan。

HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。

目前国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1～6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。基因1.4型为难治性病例，我国大部分为基因1b和2a型。

目前确认的主要突变位点有：①NS3/4A靶点相关：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V。②NS5A靶点相关：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和Y93H/N。③NS5B靶点相关：S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G等。1a型HCV感染患者如果在基线时存在Q80K耐药突变株，对Simeprevir联合Peg IFN-α与利巴韦林（PR）治疗应答不佳。因此，对于1a型HCV感染者采用上述联合治疗时建议在治疗前检测耐药突变是否存在；但对于未采用Simeprevir联合PR治疗1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前认为没有必要在抗病毒治疗前进行病毒的耐药检测，因为目前的研究结果显示，即使预存耐药株的存在也不会对直接抗病毒药物（DDAs）治疗疗效有显著影响。

IL-28B基因型对于疗效的预测价值好于治疗前HCV RNA的载量、肝纤维化分期、性别等参数，并且预测价值对于基因1型患者高于基因2型和3型患者。IL-28B基因附件的其他单核苷酸多态性也能预测SVR。IL-28B基因型CC型患者比基因型CT、TT型患者更容易获得RVR、EVR和SVR。尤其在1型HCV感染者，IL-28B基因的多态性是聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗，以及联合蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）的三联治疗获得（sustained virological response SVR）的强有力的预测因素。

可行肝活组织检查，主要原因：①肝组织炎症的程度分级、纤维化的程度分期是判断肝脏损伤程度的标准；②对于治疗的决策提供了有用的信息；③如果提示了进展期肝纤维化或者肝硬化，则患者必须进行肝细胞癌（HCC）的监测和（或）静脉曲张的筛查。

【治疗】

HCV的治疗目标是根除体内HCV以预防肝硬化（liver cirrhosis，LC）、肝硬化失代偿、HCC和死亡。治疗终点是治疗结束后12周及24周时敏感检测方法无法检出HCV RNA（<15IU/ml），即：SVR。对于肝硬化患者，清除HCV可降低肝硬化患者失代偿率，即使不能杜绝也可降低HCC风险。对此类患者应继续监测HCC。对于失代偿的肝硬化患者，清除HCV可降低肝移植的风险，然而对于患者的中期及长期生存率的影响还不确定。

IFN-α是抗HCV的有效药物，包括普通IFN-α、复合IFN和聚乙二醇干扰素α（Peg IFN-α）。Peg IFN-α与利巴韦林联合应用（PR）是目前较好抗病毒治疗方案，其次是普通IFN-α与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFN-α。国外临床研究结果显示，Peg IFN-α-2a（180μg）或Peg IFN-α-2b（1.5μg/kg）每周1次皮下注射联合利巴韦林（15mg/kg）口服，疗程48周，SVR率可达54%～56%。普通IFN-α（3MU）肌内注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44%～47%；单用Peg IFN-α-2a或普通IFN-α治疗48周的SVR率分别仅为25%～39%和12%～19%。我国的临床试验结果表明，Peg IFN-α-2a（180μg）24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%，其中基因1型患者35.4%，非1型患者为66.7%。单用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎无效。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。

蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂是新近用于临床的抗-HCV三大类药物。蛋白酶抑制剂以NS3-4A蛋白酶为靶点，NS3-4A可将病毒多功能蛋白裂解为其组成部分，主要是该病毒的非结构蛋白。如果阻断该作用，也就阻断了病毒的复制和内部传播。

NS5A是参与病毒的复制以及病毒体装配的蛋白质，但该蛋白的作用机制尚不明确。NS5A蛋白由病毒编码，但它不是一种酶，无任何酶的功能，如果以NS5A蛋白为靶点，可中断病毒复制和组装重要的部分生命周期。NS5A蛋白通过改变细胞膜帮助建立复制工厂，我们称之为“细胞膜网络”（病毒复制在细胞膜网内进行）。NS5A蛋白还可转运病毒基因组到组装点，如果阻止该功能，即可阻断病毒的组装和复制。

NS5B聚合酶抑制剂包括核苷抑制剂和非核苷抑制剂。核苷抑制剂通过抑制NS5BRNA聚合酶（负责细胞内病毒RNA的复制）发挥作用。该类药物中，核苷抑制剂直接针对聚合酶的活性位点，而非核苷抑制剂靶向活性部位外位点，改变NS5B聚合酶的构象，使其丧失功能。

在DAAs上市之前，聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（PR）方案仍是我国现阶段HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以DAAs为基础的方案。如患者具有相对禁忌证，而DAAs药物获取困难，则应充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、伴随的非HCV感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用PR方案。

只要检测到HCV RNA，无论肝功正常与否，应积极抗病毒治疗。

代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对PR治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。可采用DDAs治疗。

失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFN-α治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

HCV相关的肝硬化或HCC经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFN-α治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。目前有文献报道DDAs治疗此类患者安全、有效。

主要包括：未控制好的抑郁症、精神病、癫痫，未控制好的自身免疫性疾病，ChildPugh评分B7或以上，妊娠期妇女，不打算避孕的夫妻，合并其他脏器严重疾病如不能很好控制的高血压、心力衰竭、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病。

①快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）：治疗第4周时，高灵敏度PCR定量试剂检测HCVRNA阴性，基因2型和3型或者可考虑缩短疗程，基因1型低病毒载量也可考虑缩短疗程。②延长快速病毒学应答（extended rapid virological response，eRVR）：治疗第4周及第12周时HCVRNA均检测不到。③早期病毒学应答（early virological response，EVR）：治疗第12周HCVRNA比基线至少下降2 log 10IU/ml（部分EVR），或治疗第12周HCVRNA检测不到（完全EVR）。④治疗结束时病毒学应答（end of treatment response，ETR）：24周或48周治疗结束时灵敏试剂检测HCVRNA为阴性。⑤持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）：治疗结束24周后，HCVRNA仍然检测不到，是治疗长期应答的最好预测因子。⑥突破（breakthrough）：治疗期间HCVRNA曾阴转，但尚未停药即出现阳转。⑦复发（relapse）：治疗结束时HCVRNA转阴，但随后又转阳。⑧无应答（nonresponder）：治疗第24周仍能检测到HCVRNA。⑨无效应答（null responder）：治疗第12周HCVRNA下降小于2log 10IU/ml。⑩部分应答（partial responder）：治疗第12周HCVRNA下降至少2log 10IU/ml，但第24周时HCVRNA仍能检测到。

是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级（炎症坏死程度）、分期（纤维化程度）或半定量计分系统来评价。

慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于PR疗法取得SVR：①HCV基因型2、3型；②病毒水平<2×10⁶拷贝/ml；③年龄<40岁；④女性；⑤感染HCV时间短；⑥肝脏纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无明显肥胖者；⑨无合并HBV及HIV感染者；⑩治疗方法：以Peg IFN-α与利巴韦林联合治疗为最佳。⑪IL-28B基因型CC型患者比基因型CT、TT型患者更容易获得RVR、EVR和SVR。

我国目前仍以PR方案作为一线治疗方案：①Peg IFN-α联合利巴韦林：两种类型的 Peg IFN，即 Peg IFN-α2a（180μg/w）和PEG IFN-α2b[1.5μg/（kg·w）]。均可用于联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎；②利巴韦林的推荐剂量应参考患者体质量选择，对基因1.4～6型HCV感染者，可选用每日15mg/（kg·d），疗程48周；对基因2.3型HCV感染者，推荐选择800mg/d，疗程24周。③对基因2.3型HCV感染，基线特征提示低应答患者可选择每日应用利巴韦林15mg/（kg·d）进行治疗。

鉴于目前国情，如果不能使用Peg IFN-α可进行普通IFN-α联合利巴韦林治疗。普通干扰素联合利巴韦林治疗方案：IFN-α3～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗24～48周。

另外，开始抗病毒治疗后第4周、12周、24周的病毒应答情况可以决定治疗的疗程，SVR获得的概率与HCVRNA阴转的相关。任何基因型的患者，如果治疗12周HCVRNA下降小于2log 10IU/ml，或24周仍可检测到HCVRNA（检测灵敏度为50IU/ml），则应该停止治疗。获得快速病毒学应答（RVR）并且基线为低病毒载量（<40万～80万IU/ml）的患者，可以考虑将治疗的疗程缩短为24周（基因1型或4型），12～16周（基因2型或3型）。如果存在应答的阴性预测因素（如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等），则短疗程与长疗程等效的证据不足。无论患者的基因型和基线病毒载量如何，如果患者仅有早期病毒学应答（EVR），即患者治疗后第4周时HCVRNA阳性，第12周时HCVRNA阴性，则应治疗48周。基因1型患者如果仅获得延迟病毒学应答（DVR），治疗24周时检测不到HCVRNA，则应该治疗至72周。这可能也适用于其他基因型患者。

应该首先考虑DAAs治疗方案。在DAAs不可及的情况下，既往单用普通IFN-α或Peg IFN-α治疗复发的患者，再次给予Peg IFN-α-2a联合RBV治疗48周，其SVR为93%；既往使用普通IFN-α联合RBV治疗复发的患者，再次给予Peg IFN-α联合RBV治疗48周，其SVR率为85%。既往经过规范Peg IFN-α联合RBV治疗复发的患者，再次给予Peg IFN-α联合RBV治疗48周，SVR率为71%。cEVR是SVR的重要预测因子，获得cEVR的患者，86.4%获得SVR。

既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗。无法获得DAAs者可采用以下方案：①推荐意见：既往治疗未采用Peg IFN-α联合RBV，或者治疗的剂量不够、疗程不足而导致复发的患者，可给予Peg IFN-α联合RBV再次治疗，疗程48周，治疗监测及停药原则同初治患者。②推荐意见：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待，获得适合的可及药物再治疗。③推荐意见：既往治疗未采用Peg IFN-α联合RBV，或者治疗的剂量不够、疗程不足无应答的患者，可给予Peg IFN-α联合RBV再次治疗，疗程延长至72周，治疗监测及停药原则同初治患者。④推荐意见：既往规范PR治疗无应答患者，可等待获得适合的可及药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行DAAs治疗。

DAAs在多个国家已有多种药物获批上市，部分DAAs在我国尚处于临床试验阶段，但不久将获批应用于临床。以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAAs联合PR、DAAs联合RBV，以及不同DAAs联合或复合制剂。除了部分DAAs将失代偿肝硬化列为禁忌证外，目前的临床研究暂未有关于DAAs药物绝对禁忌证的报道，上述DAAs的三种方案基本可以涵盖所有类型的HCV现症感染者的治疗。

DAAs的适应证同时受疾病状态与药物相对禁忌证的影响。部分DAAs的代谢产物对肾功能的影响暂未确定，严重肾功能受损患者的使用需慎重。DAAs药物是否适宜在儿童中应用也暂不确定，尚需要进一步的研究数据证实。这些含DAAs的方案尤其适用于PR治疗后复发或是对PR应答不佳的患者。初治患者也可考虑使用含DAAs的方案，以缩短疗程，提高耐受性和SVR率。当患者有IFN治疗禁忌证时，可考虑使用无IFN方案；当患者有RBV禁忌证时，可考虑使用不同DAAs联合或复合制剂。不同类型DAAs有不同的联合方案，DAAs与不同药物联合后适用的感染人群受病毒基因型限制，有的适用于所有基因型，有的仅适用于部分基因型。

基因1a型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）索非布韦/雷迪帕韦（SOF/LDV，复合制剂，每片含sofosbuvir 400mg，ledipasvir 90mg）每天1片，疗程12周。

2）翁比他韦/帕利瑞韦/利托那韦（OBV/PTV/r，复合制剂，每片含ombitasvir25mg，paritaprevir 150mg，ritonavir 100mg）每天1次联合达萨布韦（DSV，dasabuvir，250mg）每天2次和RBV（按体重给药）。无肝硬化者疗程12周，肝硬化者疗程24周。

3）商品化耐药试剂盒检测Q80K突变为阴性，给予SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg，1次/天）联合或者不联合RBV（按体重给药）治疗，无肝硬化患者疗程12周，肝硬化者疗程24周。基因1a型肝硬化患者伴随Q80K突变阳性，建议选择上述治疗肝硬化患者的方案。

基因1b型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）SOF/LDV每天1片，疗程12周。

2）OBV/PTV/r每天1次联合DSV每天2次，疗程12周。肝硬化者加用RBV（按体重给药）。治疗每天1次。无肝硬化患者疗程12周，肝硬化者疗程24周。

基因2型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）治疗每天1次，疗程12周。

2）肝硬化患者延长疗程至16周。

基因3型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）IFN耐受患者：SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）治疗每天1次，联合PEG-IFN每周1次治疗12周。

2）IFN不耐受患者：SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）治疗每天1次，治疗24周。

基因4型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）SOF/LDV每天1片，疗程12周。

2）OBV/PTV/r联合RBV（按体重给药）每天1次，疗程12周。

3）SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，疗程24周。

4）SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，联合PEG-IFN每周1次治疗12周。

5）SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg）联合或者不联合RBV（按体重给药）治疗每天1次，疗程12周。

基因5型、6型慢性丙型肝炎的初始治疗：

1）SOF/LDV每天1片，疗程12周。

2）其他方案：IFN耐受患者：SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，联合PEG-IFN每周1次治疗12周。

1）初始PEG-IFN/RBV治疗失败的基因1型患者的再治疗：

基因1a型无肝硬化患者：①SOF/LDV每天1片，疗程12周。②OBV/PTV/r每天1次联合DSV每天2次和RBV（按体重给药），疗程12周。③SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg）每天1次，疗程12周。

基因1b型无肝硬化患者：①SOF/LDV每天1片，疗程12周。②OBV/PTV/r每天1次联合DSV每天2次，疗程12周。③SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg）每天1次，疗程12周。

基因1a或1b型代偿性肝硬化患者：①无论何种基因亚型，SOF/LDV每天1片，疗程24周。②无论何种基因亚型，SOF/LDV联合RBV（按体重给药）治疗，1次/天，疗程12周。③OBV/PTV/r每天1次联合DSV每天2次，基因1a型疗程24周，基因1b型疗程12周。④商品化耐药试剂盒检测Q80K突变为阴性的基因1b型患者，给予SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg）每天1次，联合或者不联合RBV（按体重给药）治疗，疗程24周。基因1a型肝硬化患者且存在Q80K位点突变，建议选择上述治疗肝硬化患者的方案。

2）初始PEG-IFN/RBV联合一种DAAs治疗失败的基因1型患者的再治疗：

无肝硬化患者：无论何种基因亚型，SOF/LDV每天1片，疗程12周。

肝硬化患者：①无论何种基因亚型，SOF/LDV每天1片，疗程24周。②无论何种基因亚型，SOF/LDV联合RBV（按体重给药）治疗，1次/天，疗程12周。

3）基于SOF方案治疗失败的基因1型患者的再治疗：

不急需抗病毒治疗的患者：由于相关数据缺乏，建议此类患者（不论何种基因型）推迟抗病毒治疗，直到出现新的数据或者参与临床试验入组。

急需抗病毒治疗的非肝硬化患者：无论何种基因亚型，SOF/LDV（每片含SOF 400mg，LDV 90mg）联合RBV（按体重给药）治疗，1片/天，疗程12周。

急需抗病毒治疗的肝硬化患者：无论何种基因亚型，SOF/LDV（每片含SOF 400mg，LDV 90mg）联合RBV（按体重给药）治疗，1片/天，疗程24周。

4）基于NS5A抑制剂方案治疗失败的基因1型患者的再治疗：

不急需抗病毒治疗的患者：建议此类患者推迟抗病毒治疗，直到出现新的数据。

急需抗病毒治疗的肝硬化患者：商品化耐药试剂盒检测NS3蛋白酶抑制剂和NS5A蛋白酶抑制剂的耐药突变位点（例如：Q80K）。

NS5A耐药突变位点的检测为阴性：SOF/LDV（每片含SOF 400mg，LDV 90mg）每天1片，疗程24周。

NS5A耐药突变位点的检测为阳性而NS3耐药突变位点的检测为阴性：SOF/SIM（SOF 400mg，SIM 150mg）联合RBV治疗24周。

初始 PEG-IFN/RBV治疗失败的基因2型患者的再治疗：SOF（400mg/d）联合RBV（按体重给药）治疗，非肝硬化者疗程12周，肝硬化者疗程16周。

初始PEG-IFN/RBV治疗失败的基因3型患者的再治疗：

IFN耐受人群：SOF（400mg/d）联合RBV（按体重给药）和PEG-IFN（每周1次）治疗12周。

IFN不耐受人群：SOF（400mg/d）联合RBV（按体重给药）治疗24周。

初始PEG-IFN/RBV治疗失败的基因4型患者的再治疗：①SOF/LDV（每片含SOF 400mg，LDV 90mg）每天1片，疗程12周（无肝硬化）或24周（有肝硬化）。②OBV/PTV/r联合 RBV每天1次，疗程12周（无肝硬化）。③IFN耐受患者：SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，联合PEG-IFN每周1次治疗12周。④SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，治疗24周。

初始 PEG-IFN/RBV治疗失败的基因5、6型患者的再治疗：①SOF/LDV（每片含SOF 400mg，LDV 90mg）每天1片，疗程12周。②IFN耐受患者给予SOF/RBV（SOF 400mg，RBV按体重给药）每天1次，联合PEG-IFN每周1次治疗12周。

治疗方案与单纯HCV感染者相同，应用Peg IFN-α联合利巴韦林治疗；对于治疗过程中HBV复制水平变化不大者，在HCV清除过程中或以后，可应用核苷（酸）类似物针对HBV抗病毒治疗。

PR疗法：对HCV的抗病毒治疗与HCV单纯感染者治疗措施相同；应用的Peg IFN-α的剂量与HCV单纯感染者相同，但利巴韦林应按合并感染者体质量选择；疗程应更长，基因1型HCV感染者疗程可能需要72周，基因2、3型HCV感染者疗程可能需要48周。

DDAs对于HIV/HCV合并感染的抗病毒治疗与再治疗：在充分评估抗病毒药物之间相互作用的基础上，治疗方案应该与未感染HIV的患者保持一致。不建议因为抗HCV治疗而中断抗逆转录病毒治疗。在开始抗病毒治疗之前，应该充分评估抗逆转录病毒药物与抗HCV药物之间的相互作用。如果需要，应该与HIV抗病毒治疗的医生沟通药物的更换。抗逆转录病毒药物与抗HCV直接抗病毒药物之间的相互作用，如果以下没有列出，请咨询相关专家。对于合并HIV感染而且HIV活动的HCV基因1型患者，无论是丙型肝炎初治或经治，建议予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治疗12周，若存在RBV禁忌或代偿期肝硬化患者可予以ledipasvir/sofosbuvir治疗24周。sofosbuvir联合daclatasvir治疗12周可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者。

合并肾损害患者首选的是无IFN和无RBV的DAAs治疗方案，药物选择与单纯慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）>60ml/min，DAAs无须调整剂量，如果患者的GFR<30ml/min或终末期肾病，一般不能应用DAAs，因为以sofosbuvir为代表的DAAs药物都是经肾脏排泄，目前还没有关于其在肾功能不全患者中应用的安全性资料。无DDAs情况下，轻度肾病（肾小球滤过率，GFR>60ml/min）慢性HCV感染者，应接受与无肾病者相同的联合抗病毒治疗；终末期肾病应用PEG-IFN单药治疗是安全的，但联合应用个体化剂量的利巴韦林治疗则要对患者进行筛选；终末期肾病进入肾移植名单的患者合并HCV感染，因其可能加重移植肾排斥反应，应进行抗病毒治疗。

2～17岁慢性丙型肝炎儿童可接受抗病毒治疗，指征与成人相同。治疗剂量可根据体重进行调整，聚乙二醇化干扰素α-2b的剂量为每周1.5μg/kg，利巴韦林的剂量为每天15mg/kg，治疗48周。

HCV感染者分娩的婴儿应在18月龄或更晚时接受抗HCV抗体检测，以排除母体抗体的影响，但也可以在出生1～2个月时检测HCVRNA，以进行早期诊断。

DAAs均未做儿童的临床研究，尚无儿童用药指征。

对伴有精神或者心理疾病的丙型肝炎患者，可考虑给予现有PR抗病毒方案治疗。但只有在包括心理治疗的多学科团队的管理下才可进行治疗。可考虑予以无IFN的DAAs抗HCV治疗。若治疗期间出现精神症状，可予以抗精神类药物治疗。在使用抗精神药物和抗HCV药物治疗时，要注意药物间的相互作用，如simeprevir可增加咪达唑仑的血药浓度，对于这类患者应定期复查。

不应给予以干扰素为基础的治疗，除非发现纤维淤胆性肝炎。可考虑DDAs治疗。

为流感样综合征、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射IFN-α同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失。

2013年EASL指南指出：没有证据表明IFN-α/RBV所致粒细胞减少会导致感染频发。一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数=0.75×10⁹/L，血小板<50×10⁹/L，应降低IFN-α剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数=0.50×10⁹/L，血小板<30×10⁹/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN-α治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFN-α前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFN-α。

包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。

当中性粒细胞的绝对值<0.75×10⁹/L，或血小板计数<50×10⁹/L时，Peg IFN-α应该减量。当中性粒细胞的绝对值<0.50×10⁹/L，或血小板计数<25×10⁹/L时，或出现严重的无法处理的抑郁症状时，Peg IFN-α应该停用。如果中性粒细胞或血小板数上升，能再次治疗，但是应先使用减量的剂量。如果血红蛋白<100g/L，利巴韦林的剂量应减量，每次向下减200mg；如果血红蛋白<85g/L，应停用利巴韦林。当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时，应停止治疗。

（陆宪中）

参考文献

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