第五节 口服降糖药物治疗
口服降糖药根据作用效果的不同，一般可分为双胍类、促胰岛素分泌药（磺脲类、格列奈类）、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、噻唑烷二酮类。
一、双胍类
目前临床上使用的双胍类药物以二甲双胍为主，通常用于2型糖尿病的前期治疗干预，也可作为基础性药物与其他药物配伍使用，目前为国内外指南一致推荐的一线首选降糖药物。其作用机制是通过抑制肝糖原的异生及糖原分解，减少肝糖的输出和增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用改善外周胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性而降低血糖。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌药联合使用时可增加低血糖发生的危险。二甲双胍可减少体质量，能改善血脂的合成和代谢，降低血脂水平，改善内皮细胞功能和血管及心脏的舒张功能，对心血管具有保护作用。研究提示二甲双胍是目前唯一可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药。
二甲双胍常见的不良反应主要是胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、口中金属味，与治疗时快速加量和初始时应用大剂量相关，因此服药应从小剂量开始，逐渐加量是减少胃肠道不良反应的有效方法。服用二甲双胍的患者有时会出现乏力、疲倦、体重减轻、头晕、皮疹；也可出现血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血。双胍类药物罕见的严重不良反应是诱发乳酸性酸中毒。二甲双胍无肾脏毒性，但该药以原型经肾脏排泄，如患者肾功能中、重度受损，则药物可能在体内蓄积，有增加乳酸酸中毒发生的风险。因此，双胍类药物禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者，在使用碘化造影剂做检查时应暂时停用二甲双胍。
多数指南建议应该根据患者的肾功能受损程度决定是否使用二甲双胍以及使用剂量。《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识》指出，当eGFR 60～90ml/（min·1.73m2）时可使用二甲双胍治疗；当eGFR在45～59ml/（min·1.73m2）时二甲双胍需要减量；当eGFR<45ml/（min·1.73m2）时二甲双胍应停用。
老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗即可达到良好的降糖效果，也较为安全，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌证。需要注意的是，因为临床上年龄相关的肾小球滤过率的下降非常常见，所以对老年糖尿病患者起始使用二甲双胍治疗时不能只看血清肌酐的水平，同时应该进行肾小球滤过率的评估。只要排除了禁忌证，二甲双胍在老年人群中的使用是安全有效的，不会影响肝、肾功能，不易发生乳酸酸中毒。老年人使用二甲双胍时应从小剂量起始，增量要缓慢，还要定期监测肝、肾功能，有条件者还可以监测血乳酸水平。
患者男，48岁，2型糖尿病10年，目前出现尿蛋白+，肾功能：尿素氮11.3mmol/L，血肌酐120μmol/L（正常值54～106μmol/L），诊断为 “糖尿病肾病”，现用二甲双胍肠溶片（0.5g/次，3次/天），格列美脲（2mg/次，2次/天），血糖控制不理想，糖化血红蛋白10%，拟改用胰岛素治疗。患者能否继续保留应用二甲双胍？分析如下：
当eGFR 60～90ml/（min·1.73m2）时可使用二甲双胍治疗；当eGFR在45～59ml/（min·1.73m2）时二甲双胍需要减量；当eGFR<45ml/（min·1.73m2）二甲双胍应停用。
目前临床常用MDED计算eGFR，MDRD：eGFR[ml/（min·1.73m2）]=175×Scr-1.234（mg/dl）×年龄-0.179（女性×0.79）。
根据MDRD公式，计算出该患者eGFR=60.02ml/（min·1.73m2），该患者可继续原剂量使用二甲双胍，但建议每1～2个月监测肾功能，以便及时调整二甲双胍剂量。
二、磺脲类
磺脲类药物降糖机制主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖，有功能的胰腺是发挥这种作用的前提条件。磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制，包括以下两条途径：依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）的途径和不依赖K+-ATP通道的途径；此外还能降低血清糖原水平，增加胰岛素与靶组织的结合能力，即加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用。
按研制的时间先后顺序分为：第一代磺脲类：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲；第二代磺脲类：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮；第三代磺脲类：格列美脲。
磺脲类药物的不良反应发生率低，约2%～5%，第二、三代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻，较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，老人及肝、肾功能不良者较易发生。
格列美脲为第三代磺酰脲类长效降糖药，口服吸收迅速而完全，空腹或进食时服用对其吸收无明显影响。磺酰脲类药物的主要不良反应是低血糖，而格列美脲与受体结合后分离较快，较少引起低血糖，具有较强的胰腺外作用，有节约胰岛素，改善胰岛素抵抗的作用，是FDA批准的第一个可与胰岛素联用的磺酰脲类制剂，而且每日1次的给药方案大大提高了患者的依从性。
患者男，62岁，患2型糖尿病10年，未降糖治疗，血糖控制欠佳，空腹血糖8～9mmol/L，餐后血糖达15～16mmol/L，糖化血红蛋白8.3%，肝肾功能正常，查基础胰岛素22.1μIU/ml，基础C肽水平5.6ng/ml，均明显高于正常值。曾行冠脉造影明确冠心病史多年，建议心脏搭桥但患者未接受，目前立普妥、拜阿司匹林等内科保守治疗。入院后患者先予胰岛素皮下泵强化治疗，目前血糖控制良好，胰岛素泵基础量20u，三餐前追加量早5u中5u晚5u，该患者下一步降糖方案该如何制定？
根据相关检查结果，该患者存在一定程度胰岛素抵抗，可予二甲双胍降糖并改善胰岛素抵抗，为避免明显胃肠道反应，可先0.25克3次/日起始，逐渐加量至0.5克3次/日。
因患者有明确冠心病，不建议使用噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗，可予格列美脲联合二甲双胍降糖，该药除刺激胰岛素释放外，还具有较强的胰腺外作用，有改善胰岛素抵抗的作用，是FDA批准的第一个可与胰岛素联用的磺酰脲类制剂，而且每日1次的给药方案大大提高了患者的依从性。
三、格列奈类
格列奈类药物为非磺脲类的胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的优点。其作用机制与磺酰脲类药物相似，均作用于 β细胞上磺脲类药物受体（sulfonylurea receptor，SUR），引起K+-ATP通道关闭和Ca2+通道开放，最终促进胰岛素的分泌。其刺激胰岛β细胞释放胰岛素作用依赖于血中葡萄糖水平，不引起β细胞衰竭，能够改善胰岛素分泌，有明确降低2型糖尿病患者空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白的效果，且发生低血糖的风险较小。该类药物需在餐前即刻服用，可以单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。目前临床常用的格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈。
格列奈类药物常见的不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。
患者男，62岁，患2型糖尿病10年，曾用二甲双胍（0.5g/次，3次/天，口服）、格列美脲（2mg/次，每日1次）控制血糖，血糖控制欠佳，尤其是餐后血糖达15～16mmol/L。1个月前查尿常规示蛋白 “++”，肾功能示尿素氮13.6mmol/L，血肌酐266μmol/L，计算eGFR=21.4ml/（min·1.73m2），属CKD 4期，建议患者停用口服药，改用胰岛素治疗，患者拒绝，坚持要求服用口服降糖药。结合患者肾功能，还可以选用哪种口服降糖药？分析如下：
当eGFR 60～90ml/（min·1.73m2）时可使用二甲双胍治疗；当eGFR在45～59m l/（min·1.73m2）时二甲双胍需要减量；当eGFR<45ml/（min·1.73m2）二甲双胍应停用。
格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60%经肾脏排泄。格列美脲用于CKD 1～2期患者无须调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。
根据该患者eGFR属于CKD4期，因此二甲双胍及格列美脲均应停用。
格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%经肾脏排泄，受肾功能影响较小，但用于CKD患者的临床证据有限。格列喹酮可用于CKD 1～3期的患者且无须调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5期禁用。
瑞格列奈及其代谢产物仅8%经肾脏排泄。瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积，低血糖发生率明显更低。证据表明血液透析对于瑞格列奈的清除并无影响，所以瑞格列奈是唯一有证据能运用于透析患者的口服降糖药。瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者无须调整剂量；如起始用药，应0.5mg 3次/日起始。对于该患者，可予口服瑞格列奈，以加强控制餐后血糖，并建议必要时联合长效胰岛素治疗。
四、α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂是一种糖苷水解酶抑制剂，在小肠中竞争性地抑制小肠近腔上皮细胞内的α-葡萄糖苷酶，抑制了淀粉、蔗糖、麦芽糖的分解，延迟双糖、低聚糖、多糖的葡萄糖吸收，延迟并减低餐后血糖升高。单独服用本品通常不会发生低血糖。适用于以碳水化合物糖类为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。目前临床常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂分别为阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，3种不同的α-糖苷酶抑制剂主要区别在于所抑制酶谱的不同，其中阿卡波糖使用最为普遍。米格列醇具有更广泛的抑制作用，它对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止α-1，4糖苷键的水解，延缓淀粉和蔗糖的消化吸收。
α-糖苷酶抑制剂不会刺激胰岛素的分泌，对β细胞的功能恢复有保护作用，同时由于平衡了葡萄糖从肠道的吸收，降低了全天血糖的波动，使平均血糖值降低，不增加体质量并且有使体质量下降的趋势，尤其适用于与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用，而控制2型糖尿病患者的餐后血糖。
该类药物全身不良反应少，主要不良反应为消化道症状，服药期间由于结肠内糖类酵解增加，蔗糖或含有蔗糖的食物在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此可引起腹部不适、胀气、排气等消化道不良反应。服药时应从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。α-葡萄糖苷酶抑制剂本身不会导致低血糖，但与胰岛素或与磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。另外，阿卡波糖可能导致急性肝损害，应引起注意。该类药物禁用于严重肾功能损害（肌酐清除率低于25ml/min）的患者、可因肠胀气导致疾病加重的患者、炎症性肠病、结肠溃疡、不全性肠梗阻及有肠梗阻倾向的患者以及肝硬化患者。
患者男，70岁，2型糖尿病15年，起初曾先后予多种口服药降糖，期间曾服用二甲双胍出现严重腹泻而停用。5年前因血糖控制不佳改为胰岛素降糖，胰岛素治疗后近几年体重增加5kg。目前降糖方案为门冬胰岛素30（早22U，晚20U，餐前皮下注射），自测空腹血糖5～6mmol/L，餐后血糖11～14mmol/L，1周前查糖化血红蛋白7.8%，肝肾功能正常。该患者降糖方案该如何调整？
α-糖苷酶抑制剂通过延缓糖类在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，适用于饮食结构以糖类为主且餐后血糖升高的患者，可降低HbA1c 0.5%～0.8%，不增加体重且有减轻体重的趋势。
因该患者餐后血糖在11～14mmol/L，以餐后血糖偏高为主，可在门冬胰岛素30早22U晚20U基础上加用阿卡波糖，为减轻患者可能出现的胃肠道反应，阿卡波糖可由（25mg/次，每日3次）起始逐渐加量至（50mg/次，每日3次，餐时嚼服）。
五、DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂是一类以肠促胰岛素为基础研发的新型口服降糖药物，通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，增加体内GLP-1水平。GLP-1是回肠和结肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前常用的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀。该类药物降糖效果好，耐受性和安全性优，且具有降糖外的多器官保护功能，得到了国内外糖尿病治疗指南的推荐，在临床上逐渐得到推广应用。
单独使用DPP-4抑制药不增加低血糖发生的风险，也不增加体质量，在有肝肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量（详见表2-13）。
GLP-1分泌入血后被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速分解失活，在体内的半衰期仅为2min，因而限制了其在降糖治疗中的应用。GLP-1受体激动剂可具有类似GLP-1的作用，同时由于与天然GLP-1的结构差异可增强其作用时间。通过GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂这两种途径得到的活性GLP-1的血浆水平是不同的。GLP-1受体激动剂使其血浆水平升高超过生理水平，而DPP4抑制剂用药后所致的升高在生理范围内（一般为空腹水平的2～3倍）。因此，这种血浆水平的差异使这两类基于肠促胰岛素的治疗药物在临床使用方面有所不同。
目前应用于临床的GLP-1受体激动剂主要有艾塞那肽和利拉鲁肽。
艾塞那肽是根据exendin-4合成的多肽，有53%的氨基酸序列与人类的GLP-1相同，可作为GLP-1受体的完全激动剂。但由于其氨基端倒数第二个基团上为甘氨酸残基，所以更能抵抗DPP4的降解作用。药代动力学研究表明，皮下注射后2小时左右可达到血浆峰值浓度，血浆半衰期为3～4小时，降血糖时间可超过8小时。这表明艾塞那肽可每日给药2次，其作用主要是影响餐后血糖（PPG）水平。2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了艾塞那肽的一个新剂型，即艾塞那肽每周1次（ExQW）长效剂型，可在一天的任何时候使用，不管有没有进餐，该产品目前尚未在国内上市。
艾塞那肽在上市后患者治疗中引发急性胰腺炎的报告使得人们对GLP-1受体激动剂与胰腺炎的相关性有所担忧。但是流行病学的数据显示，2型糖尿病患者发生急性胰腺炎的风险比没有糖尿病的患者要高（1.49～2.83倍）。而且糖尿病的常见合并症，如肥胖、高甘油三酯血症和胆结石，都是众所周知的胰腺炎危险因素。一项对已经开始用艾塞那肽治疗的约28 000例患者的医疗保险报销数据的分析显示，与用二甲双胍或磺脲类治疗的患者相比，用艾塞那肽治疗的患者发生胰腺炎的风险没有明显升高。但是，如果怀疑发生了胰腺炎，就要停用艾塞那肽。进行确诊检查，并进行相应的治疗。
艾塞那肽治疗的患者中还有一些肾功能改变的个别病例报告。但是没有证据说明艾塞那肽有直接的肾毒性，认为肾功能障碍可能与恶心、呕吐或液体摄入量减少所致的细胞外液减少有关。考虑到患者的安全，艾塞那肽不得用于有重度肾功能受损（肌酐清除率<30ml/min）或终末期肾病的患者，开始给肾功能中度受损（肌酐清除率30～50ml/min）的患者用艾塞那肽治疗或将艾塞那肽的剂量由5μg增至10μg时也要慎重。
利拉鲁肽是人GLP-1的类似物，97%的主要氨基酸序列与人GLP-1相同，但是通过谷氨酸接头连接了一个脂肪酸侧链。这个脂肪酸结构使利拉鲁肽能够与血浆白蛋白发生可逆性结合，因此其可部分抵抗DPP-4的降解作用，从而延长作用时间。但是，利拉鲁肽作用时间延长的主要机制被认为是利拉鲁肽分子在注射装置里发生自我聚合（形成七聚体），从而延缓了吸收速度。药代动力学研究显示，皮下注射给药后9～12小时可达到血浆峰浓度，此后的平均清除半衰期为11～15小时。鉴于这些特点，利拉鲁肽可每日1次给药。
一项利拉鲁肽和艾塞那肽直接比较的开放性研究显示，利拉鲁肽1.8mg组HbA1c和FPG的降幅大于艾塞那肽组，但早餐后和晚餐后的血糖控制效果不如艾塞那肽组。利拉鲁肽治疗组和艾塞那肽治疗组的体重减轻情况相似。与艾塞那肽一样，人们对利拉鲁肽与胰腺炎风险之间是否有因果关系也存在担忧。此外，临床前研究中发现利拉鲁肽可刺激甲状腺C细胞释放降钙素，引起C细胞增生。FDA的利拉鲁肽处方信息中有一个黑框警告：任何有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征2型的个人史或家族史的患者，都要禁用利拉鲁肽。因此，在探讨利拉鲁肽治疗的长期安全性方面还需要进一步研究。
GLP-1受体激动剂较为常见的不良反应是胃肠道不适，主要有恶心、呕吐、腹泻等症状，但多数患者随着使用期限的延长能够逐渐适应，使该不良反应得以减轻。同时在控制血糖方面，GLP-1受体激动剂单独应用时较少引起低血糖，因此，患者依从性较好。
患者男，56岁，既往 “痛风性肾病”10余年，肾功能尿素氮9.6mmol/L，血肌酐118μmol/L，血尿酸500μmol/L，eGFR为60ml/（min·1.73m2），1个月前发现 “2型糖尿病”，体重90kg，身高167cm，BMI：32kg/m2，糖化血红蛋白7.2%，在饮食、运动治疗基础上，给予二甲双胍治疗后出现腹泻，无法耐受。该患者的降糖方案如何选择？分析如下：
该患者BMI达到肥胖标准，在饮食、运动治疗基础上首选二甲双胍，因不耐受，可选择不增加体重或轻度降低体重的DPP-4抑制剂西格列汀。
西格列汀用于eGFR≥50ml/（min·1.73m2）的CKD患者时无须调整剂量；eGFR在30～49ml/（min·1.73m2）时减量至50mg，qd；GFR<30ml/（min·1.73m2）时用药经验有限，减量至25mg，qd。该患者eGFR为60ml/（min·1.73m2），西格列汀100mg qd，无须调整剂量。
六、噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZDs）为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动药，通过激活脂肪、骨骼肌、肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平，主要用于改善2型糖尿病胰岛素抵抗，对肥胖者效果更佳。TZDs单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌药联合使用时可增加低血糖发生的风险。代表药物主要有罗格列酮和吡格列酮。
TZDs药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、体液潴留、体重增加、肌肉痛、肝损等。另外TZDs的使用还与骨折和心力衰竭风险增加相关。因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。
患者男，61岁，糖尿病病史5年余，体型肥胖，BMI 29.2kg/m2，糖化血红蛋白7.7%，空腹C肽水平5.2ng/ml（1.4～4.1ng/ml），肝肾功能、血尿酸数值在正常范围，计算eGFR：80ml/（min·1.73m2），现二甲双胍1000mg 2次/日降糖，否认冠心病、高血压病等病史。该患者降糖方案该如何调整？分析如下：
该患者体型肥胖，存在胰岛素抵抗，肝肾功能正常，可在原降糖方案基础上联合吡格列酮30mg 1次/日降糖。噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，主要通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性而降低血糖，可降低HbA1C 1.0%～1.5%，且不增加低血糖风险。需要注意的是，绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者（如肾性骨营养不良）。