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第五章 神经内分泌肿瘤分类
1808年Merling首次描述了一些发生于胃肠道类似于癌的上皮性肿瘤，结构单一，侵袭性低于胃肠癌；1907年德国病理学家Oberndorfer正式将其命名为“类癌（carcinoid）”，他认为这是一种类似癌症，但发展缓慢的疾病。1929年，Oberndorfer发现并不是所有类癌都是惰性的，有些类癌发展迅速并可以出现转移。根据肿瘤的胚胎起源部位，曾将神经内分泌肿瘤按部位划分为3类，即前肠（胸腺、食管、肺、胃、十二指肠和胰腺）、中肠（阑尾、回肠、盲肠和升结肠）以及后肠（远端结肠和直肠）3种来源的肿瘤。然而，在实际工作中这种分类方法难以区分不同部位神经内分泌肿瘤的生物学行为，因而此种分类方法受到很大限制。
1980年出台的第1版世界卫生组织（WHO）关于神经内分泌肿瘤的分类中，除了胰腺和甲状腺的内分泌肿瘤、副神经节瘤、肺小细胞癌和皮肤的Merkel细胞癌以外，大多数神经内分泌肿瘤采用了类癌的诊断术语。
2000年，在WHO关于神经内分泌肿瘤的分类中将其分为3个基本类型，即高分化神经内分泌肿瘤、高分化神经内分泌癌和低分化神经内分泌癌/小细胞癌。该分类在分级系统中还加入了分期相关信息，比较复杂，临床应用受限。
2010年WHO对神经内分泌肿瘤的分期及分级标准进行了重新规定。WHO 2010标准认为神经内分泌肿瘤（neruoendocrine neoplasm）均具有恶性潜能，并且不同分化程度的肿瘤之间恶性度相差很大，因此建议使用神经内分泌瘤（neruoendocrine tumor）和神经内分泌癌（neruoendocrine carcinoma）来区分恶性程度不同的肿瘤。同时，根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为3个组织级别，即低级别（G1，核分裂象为1个/10HP，Ki-67≤2%）、中级别（G2，核分裂象为2～20个/10HP，Ki-67为3%～20%）和高级别（G3，核分裂象>20个/10HP，Ki-67>20%），见表5-1。
表5-1 WHO 2010根据核分裂象或Ki-67%阳性指数进行分级
a10HP高倍视野=2mm 2（视野直径0.50mm，单个视野面积0.196mm 2），至少评估高分裂相区域的50个视野； bMIB1抗体：在细胞核高标记区内每500～2000个细胞的阳性百分比； c应根据实际显微镜物镜镜头进行换算（若使用视野直径0.65mm的物镜，单个视野面积则为0.332mm 2）
按照WHO 2010标准，根据肿瘤的大小、淋巴结转移以及身体远处器官组织转移情况，对该类肿瘤进行了临床分类。目前神经内分泌肿瘤分为5类：①神经内分泌肿瘤（NET）G1：类癌；②神经内分泌肿瘤（NET）G2；③神经内分泌癌（NEC）G3：大细胞癌或小细胞癌；④混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）；⑤增殖和癌前病变（hyperplastic and pre-neoplastic lesions）。表5-2对比了不同时期神经内分泌肿瘤的命名和分类。
表5-2 不同时期胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断名称
2010年WHO版NENs分级与欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）和北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）分级不同。表5-3对2010年WHO版NENs分级与ENETS分级和NANETS分级进行了比较。
表5-3 神经内分泌肿瘤不同分级系统的比较
2013年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》详细阐述了NEN的组织病理学形态特点和分化。混合性腺神经内分泌癌（MANEC）指同时具有腺腔形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态、免疫表型特征的上皮性肿瘤，两种成分不是混杂的而是分离的癌细胞群，且每种成分至少各占30%或以上。少数情况下可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。这两种成分应分别进行组织学分级。因此，不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给临床医生带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。
目前，临床上对于组织形态学分化良好，但分级达到G3（但Ki-67指数一般不超过60%）的这部分无法归类的NEN患者应当采用何种治疗方法尚无定论。为了进一步认识和研究这些特殊病例，提出高增殖活性NET概念。提议将这部分形态学不符合低分化NEC、分化良好，而Ki67指数超过20%（一般不超过60%）的NEN命名为“高增殖活性的NET”，以区别于NEC G3。这部分患者的生物学行为与G2及分化差的G3均有所不同。
参考文献
1.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013版）.中华病理学杂志，2013，42（10）：691-694.
2.肿瘤病理诊断规范项目组.肿瘤病理诊断规范（胃肠胰神经内分泌肿瘤）.中华病理学杂志，2017，46（2）：76-78.
3.Bertino EM，Confer PD，Colonna JE，et al. Pulmonary neuroendocrine/carcinoid tumors：a review article.Cancer，2009，115 （19）：4434-4441.
4.Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon，France： IARC Press，2010.