第二章　神经内分泌肿瘤概述

来源于机体神经内分泌细胞的肿瘤，称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）。近年来研究证明，除了神经内分泌器官外，人体其他组织、器官均可有神经内分泌细胞。随着免疫组化及电镜观察在肿瘤病理诊断上日益广泛的应用，也证明了神经内分泌肿瘤不仅见于传统的内分泌器官，而且也见于其他非内分泌器官，如胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺等，故日益受到临床和病理工作者的重视。

胃、肠及内分泌腺等，因其在功能上可分泌肽类激素，称为内分泌细胞；在细胞形态上，因其胞质透亮，又称透明细胞；从组织发生上，因从前被认为来自神经嵴，则称为Kulchitzky细胞或神经上皮内分泌细胞；从染色特性上，因其嗜银染色呈阳性，则称为嗜银细胞；20世纪60年代后期，人们发现此类细胞均具有摄取胺前体及脱羧功能（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD），并合成和分泌胺及多肽激素，统称为APUD细胞。但这些仅从某一个侧面描述了此类细胞的特征，未能反映其本质。新近研究认为，广泛分布于全身各处的这类细胞，有其共同的形态特征及在功能上兼有神经细胞和传统的内分泌细胞的表现，因此统称为神经内分泌细胞（neuroendocrine cell）。

关于神经内分泌细胞的起源问题，长期以来有较大争论。30年前，Pearse提出所有的神经内分泌细胞均是从胚胎发生期的外胚层神经嵴发生并分别游走到不同器官，分布至原始上皮细胞之间。但动物实验研究表明，胃肠道的神经内分泌细胞来自内胚层，与神经嵴无关；在神经嵴形成前切除外胚层的大鼠体内，仍可产生胰岛细胞。由此可知，全身弥漫性内分泌系统的所有细胞并非均来自神经嵴，而是随部位不同具有不同的起源。

人体神经内分泌细胞的分布极为广泛。除个别内分泌器官如胰腺、垂体等成群、成堆或形成小腺体结构外，大多为单个或呈小群分布于全身各处，故有弥漫性神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system，DNES）之称。消化道的神经内分泌细胞呈弥漫分布，不形成内分泌腺体，但各器官神经内分泌细胞分布的数目各有差别。阑尾黏膜最多，其次是小肠、胃、大肠。现已发现分布于胃、肠、胰的神经内分泌细胞种类有18种以上，已鉴定其分泌的肽类有35种以上。

①胃泌素细胞（G细胞）：分布于胃窦腺管的体部，主要分泌胃泌素；②A细胞：分布于胃体部，分泌肠高血糖素；③肠嗜铬细胞（EC细胞）：分布于腺体底部，分泌5-羟色胺；④肠嗜铬样细胞（ECL细胞）：分布于胃体部，分泌组胺；⑤D细胞：分布于胃体胃窦腺体的体部，分泌生长抑素。

①肠嗜铬细胞：主要分布于幽门、小肠及大肠黏膜内，胰、胆道黏膜；②胃泌素细胞（G细胞）：分布于幽门和十二指肠，主要分泌胃泌素；③D细胞：分布于十二指肠近段肠腺，分泌生长抑素；④D1细胞：广泛分布于整个消化管道，分泌血管活性肠肽，在大肠D1细胞称为H细胞；⑤K细胞：多见于十二指肠和空肠黏膜，偶尔见于回肠，在回肠K细胞也称N细胞，分泌肠抑胃肽；⑥L细胞：主要分布于小肠，以回肠较多，也见于结肠黏膜，主要产生高血糖样免疫反应物质；⑦I细胞：分布于十二指肠和空肠黏膜，偶尔见于回肠，分泌胆囊收缩素；⑧S细胞：分布于十二指肠和空肠上段，产生促胰液素；⑨P细胞：分布胃及小肠上段，分泌铃蟾肽（蛙皮素）；⑩PP细胞：多见于胰腺，偶见大肠，在大肠称为F细胞，分泌胰多肽；⑪ N细胞：分布于回肠黏膜，分泌神经降压肽；⑪ ⑫PYY细胞：分布于胃、十二指肠、空肠、回肠、阑尾及直肠；⑪ ⑬X细胞：分布于胃底黏膜，分泌激素不明。

A细胞（胰高血糖素）、B细胞（胰岛素）、D细胞（生长抑素、胃泌素、VIP）。

在全身各器官和部位的神经内分泌细胞发生的肿瘤均称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs），恶性者可统称为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。但由于上述器官或部位的神经内分泌细胞产生的激素不同，可予以不同的名称。例如，按其分泌的激素命名，如胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等；按细胞的名称命名，如Merkel细胞癌；按瘤细胞分化程度的不同命名，如类癌（高分化）、不典型类癌（中分化）及小细胞癌（低分化）等。

（1）瘤细胞中等大小，大小、形态较一致，核圆形或卵圆形，居中，胞质较丰富，有的较透亮；核分裂象罕见，异型性不明显。

（2）肿瘤细胞的排列常有3种组织结构：①实性巢岛状，边缘细胞排列整齐；②小梁状或缎带状；③腺泡状、小管状或见菊形团样。这些不同的组织形态亦可混合存在。

（3）瘤细胞巢间血窦较丰富。

①瘤细胞形态不均一，呈多形性，分裂象多见；②癌巢中心常见肿瘤细胞坏死；③癌组织仍呈巢或片块状排列，并可见菊形团样结构，癌巢边缘细胞排列可呈栅栏状。

癌细胞小，核圆形或雀麦形，深染，胞质稀少或呈裸核状；核分裂象多见，癌细胞弥漫分布成片，坏死常见，且较广泛。

特殊染色亲银染色（Masson法）和嗜银染色（Grimelius法）对确定原肠不同部位的NEC有一定意义（表2-1）。

CK广谱、EMA、CK8、CK18。

NSE、CgA （CHG）、Syn、Leu7、S-100、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）等。

ACTH、GH、HCO、5-HT、VIP、胃泌素（gastrin）、生长抑素（somatostatin）、胰多肽、降钙素及铃蟾肽等。一个肿瘤也可同时表达多种激素，这对确定诊断有重要意义。

神经内分泌细胞除有一般细胞的细胞器外，其特点是胞质内含有大小不一的分泌颗粒，即神经分泌颗粒（neurosecretory granules，NSG）。根据其内容物的不同，大小、形状亦有所不同。一般为圆形，直径为100～180nm，有清楚界膜及亮晕，核心为高电子密度。在瘤细胞内发现有NSG，对确定神经内分泌癌具有决定意义。

1.神经内分泌细胞增生灶直径<1cm时，可以随访或胃镜切除。

2.神经内分泌癌的大小及浸润与类癌转移关系密切，>2cm者易发生转移，<1cm的类癌可稳定数年。

3.分化差的神经内分泌癌易发生转移、浸润。

4.神经内分泌癌的组织类型可能影响其预后，有研究表明呈巢、梁索状或两者混合排列者比呈腺样或未分化型预后好。小细胞癌预后差。

5.胃、肠的上皮细胞都来源于同一个干细胞，所以在同一肿瘤中类癌和腺癌可同时承载，其预后取决于以哪种成分为主。此外，腺癌-类癌混合肿瘤，其预后更类似腺癌。

6.神经内分泌癌可浸润胃肠壁及周围组织，但常有明显纤维组织增生反应，可发生淋巴结转移以及远处转移，如肝、骨、皮肤。由于肿瘤生长缓慢，即使转移，仍可带瘤存活数年。

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