母乳是婴儿成长最自然、最安全、最完整的天然食物，它含有婴儿成长所需的所有营养和抗体，特别是母乳含有50%的脂肪，除了供给婴儿身体热量之外，还满足脑部发育所需的脂肪（脑部60%的结构来自于脂肪）；丰富的钙和磷可以使孩子长得又高又壮；免疫球蛋白及免疫调节因子可以有效预防及保护婴儿免于感染及慢性病的发生；生物活性分子、母乳寡聚糖可以抑制肠道病菌增生和帮助消化。

人类母乳是一种复杂的混合物，包括87%水分、3.8%脂肪、1.0%蛋白质及7%乳糖。脂肪和乳糖分别提供了50%及40%的能量。成熟母乳中宏量营养素的平均含量约为蛋白质0.9～1.2g/dl、脂肪3.2～3.6g/dl、乳糖6.7～7.8g/dl，能量65～70kcal/dl，与脂肪含量密切相关。

母乳的成分是动态变化的，以适应婴儿的生长需求。母乳随着喂养的不同阶段、母亲饮食、母亲健康状况、环境暴露而发生变化。在一次哺乳过程中，前奶水分含量更高，含有更高浓度的乳糖，来满足婴儿口渴的需要。而后奶脂肪含量更高，来满足婴儿能量的需要。所以，新生儿应按需哺乳，保证吃到前奶和后奶，不要限制吃奶时间。在整个哺乳期，母乳成分也发生着变化。初乳中乳糖含量约5.5g/100ml，成熟乳约7g/100ml。在哺乳期早期，母乳中的蛋白质含量为1.4～1.6g/100ml，3～4个月时蛋白质含量为0.8～1.0g/100ml，6个月后降低到0.7～0.8g/100ml ^［1］。在整个哺乳期，甘油三酯和中链脂肪酸的含量增加，胆固醇、长链多不饱和脂肪酸含量降低。产后1年以后的母乳宏量成分与产后1年内的成熟乳比较，其含量保持稳定或更高。如总蛋白质、乳铁蛋白、溶菌酶、IgA、钠、母乳寡聚糖含量增加；锌、钙含量略降低；其他成分的波动更多源于个体差异而非时间影响 ^［2］。

母乳中营养能满足子代的生长和发育，甚至在母亲自身营养并不充足的情况下仍维持适宜水平。尽管早产母乳中蛋白质、钠、氯化物及钾的平均浓度较高，但仍需补充特定的营养成分方能完全满足早产儿快速生长的需要。

母乳中的碳水化合物主要是乳糖，此外还有少量葡萄糖、半乳糖、糖胺及大量的母乳寡聚糖。相对于母乳中蛋白质和脂肪的变化，成熟乳（产后21天）中乳糖含量相对稳定。 乳糖是母乳渗透压的决定因素，稳定的乳糖浓度对维持母乳渗透压有重要作用。同时，在泌乳启动和维持阶段，乳糖合成速度是人乳腺泌乳量的主要决定因素。乳糖在乳糖酶的作用下分解成半乳糖和葡萄糖，为婴儿大脑的快速发育提供能量。此外，乳糖还有利于钙、铁、锌的吸收。

成熟乳中乳糖含量相对稳定，但在整个哺乳期间，母乳中乳糖浓度也受胎儿成熟度和出生体重、不同哺乳阶段的影响。早产母乳乳糖含量低于足月母乳乳糖含量，且随着孕周增加，乳糖浓度增加。

脂肪是母乳中最重要的成分，母乳脂肪含量高，提供总能量的55%。 母乳中总脂肪含量范围为22～62g/L，是乳汁中波动最大的宏量营养素。在一次哺乳过程中，后奶中脂肪含量是前奶脂肪含量的2倍。不同孕周母亲的乳汁比较，早产母乳中脂肪含量比足月母乳高30%。同时，脂肪含量还与母亲孕期体重增加正相关，并受到饮食的影响呈现显著变化。

对于健康足月儿婴儿来说，只要进行按需哺乳，就能从母乳中获得所需的全部能量。而对于早产儿，由于母乳在不同时间、不同的吸空程度时的脂肪含量、热量等存在显著波动，同时早产儿摄入量受限，如使用的乳汁脂肪含量低，可导致总脂肪和热量不足，从而影响早产儿的生长发育。因此，有研究者认为如果将24小时内吸出的母乳混合保存，对于乳汁成分均一度更好，更方便医护人员将母乳喂给早产儿。新鲜混入的母乳中的各种抑菌杀菌成分能够进一步降低微生物计数，因此无需担心其安全性。美国圣地亚哥医疗中心的新生儿科专家Stel lwagen LM对母乳吸出后分别保存和混合保存进行探讨，研究结果显示：按照标准规范的吸乳、母乳储存操作，并将24小时内吸出的母乳混合并冷藏保存，其营养成分和热卡均一性更好，总细菌计数更低 ^［3］。早产儿吸吮、吞咽、呼吸协调性发育不成熟，很多时间需要胃管喂养。实际操作时，母乳收集、储存、加热、哺喂等环节都可能导致脂肪损失。胃管持续喂养会致脂肪损失40%，早产儿喂养前操作导致的脂肪损失中，80%源于胃管壁对脂肪黏附，20%左右源于巴氏消毒和母乳反复冻融等操作。

母乳脂肪中含量最高的成分是甘油三酯，占所有脂质的95%，甘油三酯在脂肪酶的作用下分解成游离脂肪酸和甘油。母乳中的脂肪酸超过200种，包括饱和脂肪酸、单/多不饱和脂肪酸、分支/环状脂肪酸。母乳中的脂肪酸主要为中链脂肪酸（MCFA；C10∶0～14∶0）和长链脂肪酸（LCFA；C16∶0～24∶0），包括长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）。牛乳中的脂肪酸主要为短链脂肪酸（SCFA；C4∶0～8∶0）以及一些长链脂肪酸（LCFA；C16∶0～20∶0），而LCPUFA含量很少。饱和脂肪酸约占母乳脂肪酸的1/2，软脂酸占总脂肪酸的23%。油酸（C18∶1w9）在乳汁中含量最高（36%）。母乳中还含有磷脂、胆固醇以及脂溶性维生素等其他脂类物质。母乳中的脂类以脂肪球的形式存在，直径约4～5μm。

母乳中的蛋白质主要为酪蛋白和乳清蛋白。蛋白质含量不受母亲膳食的影响，但随着母亲体重、身高的增加而增加，并在产乳量较多母亲中降低，被认为可能是由于稀释作用。无论分娩的时机如何，母乳的蛋白质含量在产后4～6周开始降低。酪蛋白在泌乳早期浓度很低，之后会快速增加。乳清蛋白在泌乳早期有最高的浓度，然后逐渐下降。母乳中乳清蛋白含量为80%～50%，这取决于泌乳的不同阶段。泌乳早期乳汁中的乳清蛋白/酪蛋白比值波动在70/30～80/20，泌乳晚期降至50/50。这个比值明显高于其他哺乳动物。乳清蛋白是主要的营养蛋白，含有高比例必需氨基酸，其中牛磺酸、半胱氨酸等对保护视力、促进神经系统发育、促进免疫功能、抗氧化等均有益处。乳清蛋白在胃中酸化、变成柔软、絮状凝块，很容易被消化，为婴儿提供持续的营养。相反，酪蛋白（未处理的牛奶中主要蛋白质）在胃中形成硬的、不易消化的凝块，需要更多的能量使其完全消化。在牛乳中，乳清蛋白仅占18%。婴儿配方奶粉含有较高酪蛋白，使其比母乳更难吸收。

母乳中主要有5种乳清蛋白，分别是α-乳白蛋白、血清白蛋白、乳铁蛋白、免疫球蛋白和溶菌酶。后三者在免疫防御方面发挥重要作用。其他蛋白包括叶酸结合蛋白、双歧因子、脂肪酶、淀粉酶、α-抗胰蛋白酶等。在消化后，这些蛋白很快被分解为游离氨基酸以吸收和利用，具有生物活性功能及非营养性功能。

早产母亲的乳汁中蛋白质含量明显高于足月产母亲，但相对于早产儿的需求，乳汁中的总蛋白和特定氨基酸含量有限，需要额外补充。

母乳中所有维生素和矿物质浓度低于牛乳，但 维生素和矿物质生物利用率高，能更好地被吸收，尤其是铁、锌、钙，其中铁的吸收率为50%～75%，远高于 配方奶粉5%～10%的吸收率。此外，相对于婴幼儿配方奶粉，母乳中还有更多含量的硒（抗氧化剂）。

很多微量营养素会随着母亲饮食和体内的贮存而变化，包括维生素A、B ₁、B ₂、B ₆、B ₁₂、D及碘。母乳中大多数维生素都足以支持婴儿的正常生长，除了维生素D和K。正常情况下，维生素D在出生时储存，在8周内耗尽。纯母乳喂养儿得到的维生素D（冬天10IU/d和夏天20IU/d），明显低于推荐摄入量。故母乳喂养有维生素D缺乏、骨化不足、佝偻病的风险。日光不足的地区会增加其风险。母亲每天补充400～2000IU维生素D能增加母乳中维生素D水平，但只有高剂量（2000IU）才能使婴儿的25-（OH）D达到较好的水平。对母乳喂养儿推荐日光暴露和补充维生素D400IU/d，根据季节、地区、是否早产而调整用量。维生素K在母乳中含量极少，初乳约0.8～4.8μg/ml，成熟乳0.4～2.8μg/ml。因此各国推荐注射或口服维生素K防止新生儿出血性疾病，但至今尚无统一标准。

母乳中含有大量活性物质，尤其是初乳。目前已经了解的包括母乳中含有13种以上生长因子、68种细胞因子、415种蛋白、200种以上母乳寡聚糖以及大量中链脂肪酸和免疫细胞等。这些物质为婴儿提供免疫保护、促进婴儿各个器官的发育。本节重点综述非细胞类的生物活性物质，包括具有免疫活性的抗菌因子、抗炎因子、免疫调节因子，以及能够促进大脑发育的脂肪酸、生长因子。而母乳寡聚糖和微小RNA（miRNA）是最近研究的热点、具有广泛的应用，因此单独综述。母乳中的活性物质往往具有多种功能，本书主要聚焦早产儿最关注的免疫与大脑发育两个点进行阐述。

新生儿出生后会立即接触到大量的微生物，如母亲皮肤微生物、医院环境微生物等。早产儿胎盘IgG传递缺失、免疫系统更加不成熟，更易受到感染。母乳中含有多种抗菌物质，如乳铁蛋白、分泌型IgA（sIgA）、α-乳清蛋白、溶菌酶、防御素等特异的人乳清蛋白，保护新生儿免受各种致病菌的感染。如sIgA能阻碍微生物病原体在上皮的定植、中和细菌毒素；乳铁蛋白能杀灭肠道细菌、白色念珠菌；溶菌酶能溶解特定细菌细胞壁的肽聚糖；防御素抑制HIV-1复制，破坏大肠埃希菌；α-乳清蛋白不仅是乳糖合成酶的一部分，它也能杀死肺炎链球菌。

母乳中抗菌物质具有以下共性：①化学活性多样性；②在黏膜位点起作用；③不同成分的功能交叉多层次协同；④不同成分多功能协同作用；⑤抗菌活性与婴儿健康水平呈负相关；⑥能耐受胃肠道消化酶作用；⑦通过非炎性反应机制发挥保护作用；⑧仅在人类及与人类亲缘关系极其相近的哺乳动物母乳中存在 ^［4］。

不同哺乳阶段，母乳中抗菌物质含量有很大差异。初乳中各种免疫活性物质均很高，如sIgA浓度能够达到2149μg/ml，成熟乳中浓度为861μg/ml ^［5］。相对初乳而言，成熟乳中抗菌物质的浓度低，但正常母亲每天可以泌乳470～1350ml，也就是说婴儿能摄入的抗菌物质的总量不会减少。随着婴儿辅食的添加，虽然母亲的泌乳量下降，但是抗菌物质的浓度增加（图1-2-1），以满足婴儿的生长发育需要。当母亲和（或）婴儿受到感染时，母乳中sIgA、IgG、IgM和乳铁蛋白的浓度都会增加，且具有显著性差异。

抗体（antibody）是识别并能作用于抗原的免疫球蛋白（immunoglobulin）。免疫球蛋白主要由浆淋巴细胞分泌，主要包括五种：IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。分泌型免疫球蛋白A （secretory immunoglobulin A，sIgA）是母乳中最主要的抗体。对人类婴儿来说，孕晚期妈妈会通过胎盘传递IgG，而出生后的初乳中基本都是sIgA（88%～90%），保护新生儿和婴儿抵抗肠道和呼吸道病原微生物的感染。母乳中sIgA能够对以微生物为主的20余种环境抗原起反应，包括轮状病毒、大肠埃希菌、霍乱弧菌和沙门菌等肠道病原菌。

乳铁蛋白（lactoferrin，LF）是具有抑菌活性的铁结合蛋白，是母乳中含量第二的乳清蛋白。乳铁蛋白的结构特性使其能够免于在婴儿的肠道内被消化，且在母乳喂养的婴儿粪便中发现了完整的乳铁蛋白。研究发现，哺乳早期（<28天）母乳中乳铁蛋白质含量（4.91±0.31）g/L（范围0.34～17.94g/L），成熟乳中乳铁蛋白质含量（2.10±0.87）g/L（范围0.44～4.4g/L）。乳铁蛋白易受温度的影响，62.5℃下巴氏杀菌30分钟后，仅有39%的乳铁蛋白存留，-20℃保存3个月后乳铁蛋白质含量下降63%，6个月后仅有20%的乳铁蛋白存留 ^［6］。

乳铁蛋白具有广谱抗菌作用。乳铁蛋白与铁元素具有高度的亲和性，在免疫球蛋白A和碳酸氢盐存在的情况下，它能快速吸收肠内铁元素，使细菌（尤其是大肠埃希菌和念珠球菌）失去生长所需的基本元素铁而失活，达到抑菌效果。此外，乳铁蛋白能够抑制大肠埃希菌黏附到肠黏膜细胞上，来预防腹泻。

溶菌酶（lysozyme）是一种低分子量的水解酶，能水解N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）和2-乙酰氨基-2-脱氧-D～葡萄糖残基（Glc-NAc）间的β-1，4-糖苷键。对于革兰阳性菌，溶菌酶能直接促进细菌壁外层肽聚糖Glc-NAc和Mur-NAc之间的β-1，4-糖苷键水解，使细菌溶解。对于革兰阴性菌，溶菌酶与乳铁蛋白协同作用，乳铁蛋白与细菌细胞壁外层的脂多糖紧密结合，释放脂多糖，从而溶菌酶得以破坏细胞壁内层的肽聚糖结构，起到杀菌作用。

母乳中的生物活性物质，往往具有多种功能，如乳铁蛋白除具有抗菌活性外，还具有抗炎、免疫调节的功能。母乳中含有丰富的抗炎因子，如前列腺素E ₂、表皮生长因子、皮质醇、PAF-乙酰水解酶、白细胞介素IL-10、转化生长因子TGF-β 1等。这些物质使得抗菌物质在对抗肠内感染时不会产生明显的肠道炎症临床症状，从而使组织受到的损伤最小。

母乳中含有多种细胞因子、趋化因子和受体，这些物质具有多种免疫调节活性，如增强细胞免疫、体液免疫、巨噬细胞活性以及增强抗炎效果。细胞因子主要包括集落刺激因子（CSF）、白介素（IL）、生长因子（GF）、干扰素（INF）等。表1-2-1列举了母乳中部分免疫活性成分。

表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是一种单链多肽，能抵抗胰蛋白酶，能够耐热耐酸作用。EGF广泛存在于体液和多种腺体中，也是人类和其他哺乳动物母乳中的一种重要成分，EGF能够刺激胃肠道和其他组织细胞的增殖和分化，可以促进肠道黏膜损伤的修复，还能够通过抑制胃酸分泌来保护胃黏膜以及促进肠道营养物质的转运。羊水中也含有EGF，而且随着妊娠期进展，羊水中的EGF含量逐渐升高，胎儿吞咽羊水能够摄入EGF以促进肠道发育。羊水和母乳中的EGF是母体对其分娩新生儿的一种适应性反应。表皮生长因子受体广泛分布在肠道组织中，包括胃、十二指肠及小肠内。

母乳中的EGF水平，以产后最初几天的初乳阶段最高，成熟乳中的水平逐渐下降至5.0～6.7nmol/L。同时研究证实，足月与早产儿母乳的EGF水平差异显著，极早产儿的母乳中EGF水平高（50%～80%），而且早产儿母乳中的EGF含量与新生儿胎龄以及出生体重存在显著的负相关关系。虽然保护机制尚不明确，但动物试验证实，母乳中高水平的EGF与预防新生儿坏死性小肠结肠炎等肠道疾病有关 ^［7］。

胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factors-Ⅰ，IGF-Ⅰ）由肝脏分泌产生，作为细胞增殖的强力分裂素，通过营养物质-胰岛素-IGF-Ⅰ代谢轴调节身体生长发育，对脑、肌肉、骨骼和血管等的生长起着重要作用。乳腺上皮细胞能够分泌IGF、IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能够刺激乳汁分泌和乳腺血流，说明IGF对于支持泌乳建立非常重要。口服IGF-Ⅰ能够促进肠道细胞DNA合成，使小肠绒毛增长，增加肠黏膜厚度，从而促进肠道生长发育，增加肠道水解酶活性，例如增加乳糖酶活性以改善碳水化合物的吸收利用。母乳中的IGF-Ⅰ在胃肠道稳定，不易被降解，特别是早产儿肠道通透性高，更有利于母乳中IGF-Ⅰ的吸收利用。IGF-Ⅰ是早产儿生长发育的重要调控激素之一，随着早产儿能量摄入的增加，促进IGF-Ⅰ合成和释放增加，IGF-Ⅰ水平的升高能够促进早产儿的生长发育，也被视为监测早产儿生长发育的一个指标。

脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的具有生物活性的一类蛋白质因子。脂联素可以和骨骼肌、肝脏细胞膜上的G蛋白耦联受体、Ⅰ型、Ⅱ型受体特异性结合，进而调节脂肪酸氧化和糖代谢，可增加胰岛素的敏感性、调节脂质和糖代谢，以加强胰岛素促进肝糖原合成，抑制糖异生作用，对身体的脂质代谢和血糖调控起到重要调节作用。新生儿血清脂联素水平是成年人的2～3倍，有研究认为胎儿小肠可表达脂联素受体，母乳喂养可使脂联素可能会直接作用于婴儿肠道，能够对婴儿肥胖提供预防作用，也对子代成年肥胖的预防有重要意义。同时，脂联素还有直接的抗炎症功能，能够降低巨噬细胞迁移，减少趋化因子的产生。

影响母乳脂联素水平的因素包括哺乳阶段、分娩方式、母亲BMI指数等，初乳阶段脂联素浓度较高，随着哺乳期的延续，母乳中的APN呈下降趋势。母乳脂联素水平还与母体肥胖BMI水平正相关 ^［8］。

人类的大脑比其他哺乳动物更加发达，大脑发育最快的阶段是胎儿期的最后3个月和产后最初2年。2岁时大脑重量已达到成年大脑的80%。为了满足婴儿大脑发育的需要，母乳中含有多种生物活性成分，促进大脑的发育。如二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（AA）通过促进健康的神经系统的生长、修复和髓鞘化，参与婴儿早期神经系统的发育。

母乳中长链多不饱和脂肪酸（longchain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA或LCPs）含量占总脂肪酸含量的约22%。两种必需脂肪酸（EFA），亚油酸（C18∶2n6）、α-亚油酸（C18∶3n3）含量最高，分别占总脂肪酸含量的14.88%、2.02% ^［9］，分别是n-3和n-6系列必需脂肪酸的母本。亚油酸可以转化为花生四烯酸（AA，C20∶4n6），α-亚油酸可以转化成二十碳五烯酸（EPA，C20∶5n3），后者又转变为二十二碳六烯酸（DHA，C22∶6n3）。母乳中DHA和AA的含量分别占总脂肪酸含量的0.35%和0.49%。

LCPs对婴儿中枢神经系统的发育以及视觉的发育有重要作用，详细内容请见第二章第二节。这一作用还要部分归功于n-3LCPs和n-6LCPs含量的平衡。n-6 LCPs和n-3LCPs的平衡能够影响炎症反应、脂质过氧化作用、生物膜功能，因此影响脑、视网膜、肺以及其他器官的成熟 ^［10］。

母乳的唾液酸主要存在于不同类型的唾液酸糖缀合物（sialoglycoconjugate）中，如寡聚糖、糖脂和糖蛋白。研究发现，初乳中唾液酸的浓度最高，产后3个月成熟乳中唾液酸浓度下降近80%，早产母乳中唾液酸含量要高于足月母乳。大部分配方奶粉中唾液酸的含量小于成熟乳中的1/4，且多与糖蛋白结合，而母乳中唾液酸多与寡聚糖结合，占总唾液酸的73% ^［11］（图1-2-2）。

母乳生长因子（human milk growth factors，HMGF）包括HMGF-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ，HMGF-Ⅲ能够刺激DNA合成和细胞增殖，体外实验显示HMGF可能有效刺激小肠黏膜质量的快速增加，母乳喂养儿能够有效激发靶器官的生长，并可能产生营养程序化作用。

瘦素（leptin）是一种食欲控制因子，在身体脂肪组织比例、食物摄入和体重调控方面具有重要作用，也可调节能量消耗并可作为胰岛素的调节激素。

瘦素不仅由成熟的脂肪细胞产生，瘦素mRNA也存在于母乳、胎盘和胎儿体内，乳汁中的瘦素与母亲血液循环的瘦素水平相关，也可由乳腺组织表达合成。母乳中的瘦素可以被婴儿摄入并发挥作用，研究者认为，新生儿期摄入的母乳量与13～16岁时的血清瘦素呈负相关，因此认为婴儿在生命早期获取母乳的量越多，体内瘦素越能对婴儿的能量代谢平衡产生积极影响，能够预防肥胖。有学者认为母乳瘦素可能通过以下途径调节新生儿生长发育：①与乳脂中脂肪球结合，调节脂肪酸的消化吸收；②与肠道瘦素受体结合，调节肠道发育；③经肠道吸收，通过血液循环作用于瘦素受体 ^［12］。

母乳中瘦素水平受到哺乳阶段、婴儿情况的影响，初乳中的瘦素浓度高于过渡乳，早产儿母乳中的瘦素水平低于足月儿母乳。研究证明，瘦素和胰岛素在调节早产儿生长代谢方面发挥重要作用，两者相互调节促进体质量增长，又不至于过快增长，以保持与其他器官的发育同步，但其作用机制有待进一步探讨。

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种高度磷酸化的糖蛋白，最早发现于骨基质和牙齿中，由于最初发现这种唾液酸糖蛋白是细胞骨基质中的产物，并能在细胞和基质中的矿物质形成桥连，因此被称为“bone sialoprotein”，Oldbelg等在1986年将其命名为骨桥蛋白（OPN）。现在发生OPN在骨、软骨、血、尿、乳汁、子宫、肾、胎盘等广泛分布，表现多种生物学活性，除了刺激钙转运和磷脂酰肌醇激酶活性，调节成骨细胞、破骨细胞与骨组织的黏附以外，还参与神经发育、免疫调节、细胞凋亡、血管重塑等，也在胚胎着床以及发育分化过程中起着重要的作用。

母乳中骨桥蛋白的意义和价值目前还没有得到充分重视。母乳中骨桥蛋白水平（138mg/L）约占总母乳蛋白质含量的2.1%，远高于牛奶（约18mg/L）和配方奶粉（约9mg/L）中的水平。在一项配方奶粉中添加骨桥蛋白的研究中证实，添加骨桥蛋白的实验组婴儿血清中的促炎因子（TNF-α）水平较低，并改善免疫水平，降低总患病天数 ^［13］。另一项早产小猪的研究中发现使用添加OPN的配方奶粉喂养时，NEC的发生率更低，提示OPN对于早产儿来说有重要意义 ^［14］。

母乳为婴儿提供大量的营养物质， 母乳中的寡聚糖含量排名第三，仅次于乳糖、脂肪，但却不能被人体消化系统消化利用，母乳中寡聚糖的丰富含量和潜在意义，促使研究者还在不断研究探讨。

母乳寡聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）主要由五种单糖构成，D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、L-岩藻糖、唾液酸，其结构多样化源于五种单糖不同连接方式以及大量的岩藻糖化和唾液酸化（图1-2-3）。其数量、结构的多样性决定了功能的多样性。截止到目前，母乳寡聚糖的结构细节还没有完全研究清楚，我们只能窥视其部分结构。现在，在母乳中已经发现200种以上的HMOs（表1-2-2），其成分依不同的哺乳时期而变化，初乳中含量最高。

HMOs具有多种生理功能，如促进益生菌增殖、阻止病原菌黏附、调节肠道上皮细胞响应、促进免疫系统发育以及促进大脑发育 ^［16］。HMOs能够选择性地促进某种双歧杆菌的增殖，如婴儿双歧杆菌（ B. infantis）更倾向利用聚合度< 7的母乳寡聚糖。HMOs能够调节肠道上皮细胞的响应、减少细胞生长、诱导细胞分化和细胞凋亡。唾液酸化的寡聚糖是唾液酸的良好来源，促进大脑发育，这点在第二章第二节中有进一步详述。

HMOs能模仿肠道上皮细胞表面的病原菌结合位点，从而阻止病原菌结合到肠道上皮细胞表面进行定植，降低病毒、细菌及寄生虫感染，HMOs也能抑制病原菌毒素的释放。HMOs的化学结构与上皮细胞表面糖复合物尤其是糖脂的糖基单元具有同源性。例如，存在HMOs上的糖复合物能够抑制大肠埃希菌（ Escherichia coli）、肺炎链球菌（ S. pneumonia）、空肠弯曲菌（ Campylobacter jejuni）、幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori）、霍乱弧菌（ Vibrio cholerae）。母乳中的岩藻糖寡聚糖，尤其是α-1，2-岩藻糖寡聚糖（2-FL）能够抑制造成肠道紊乱的病原菌（如大肠埃希菌和空肠弯曲菌）的黏附，预防新生儿感染，如预防腹泻。而小儿腹泻是造成婴儿死亡的主要原因之一。

HMOs能够通过多种机制支持小肠屏障功能、调节免疫。第一，HMOs促进肠道双歧杆菌的增殖，使其成为优势菌属。双歧杆菌能产生乳酸和短链脂肪酸降低肠道pH，加强肠道屏蔽功能。第二，婴儿双歧杆菌（ B. infantis）能连接到小肠细胞上加强紧密连接蛋白的表达，调节白介素10（IL-10）。Ann E. Lin等 ^［17］通过观察细胞与细胞外基质和细胞间的连接蛋白状态，发现膀胱上皮细胞受到尿道致病性大肠埃希菌（UPEC）的感染时，会破坏细胞间的紧密连接。而母乳中的寡聚糖经肠道消化后，在婴幼儿的尿液中能检测到，能够保护上皮细胞的完整性并维持细胞间的连接状态，降低婴幼儿尿路感染的风险。第三，婴儿双歧杆菌生存的环境条件能够阻止肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（ITF-γ）跨膜电阻抵抗的降低，阻止紧密连接蛋白重排减少，减弱炎症反应等。这一作用可能给母乳喂养降低小肠结肠炎（NEC）的发病率作出解释。第四，一种脂肪球膜结合蛋白（MFG-E8）在上皮细胞的生长和维护起到细胞表面介导调节的作用 ^［18］。

微小核糖核酸（MicroRNA，miRNA）发现于1993年，是一种小的内源性非编码RNA分子。miRNA能通过抑制mRNA蛋白质翻译或降解mRNAs而调节基因的表达。在哺乳动物细胞中miRNA能够调节高达50%蛋白质的合成（基因表达），调节一系列的生物进程。除了调控正常的生理进程之外，miRNA可能与多种疾病有关，如癌症、自身免疫疾病、肠胃疾病以及生殖系统疾病，此外miRNA也调节哺乳动物免疫系统，如调节T细胞和B细胞的发育、释放炎症调节因子、中性粒细胞和单核细胞的增殖以及树突细胞和巨噬细胞的分化等。

miRNA存在于人体体液中，2010年N Kosaka等人 ^［19］在母乳中发现miRNA的存在。到目前已发现母乳中含有1195种已知miRNA，经预测母乳中可能含有超过5000种新型miRNA。而且miRNA在母乳的细胞、脂肪球及脱脂乳中存在。研究发现，后奶比前奶miRNA含量更高。哺乳期前6个月母乳细胞和脂肪中总miRNA的浓度没有发生变化，但是miRNA的组成发生了变化，尤其是第4个月母乳miRNA与第2个月和第6个月的母乳miRNA组成有显著的不同。母乳miRNA主要是在乳腺上皮细胞中内源合成的，来自母亲的循环系统对其贡献很小 ^［20］。了解在孕期和哺乳期控制乳腺miRNA合成的因素十分必要，因为它们很可能影响母亲乳腺及婴儿的健康和发育。

母乳中miRNA能在极低酸性条件（pH 1.0）保持稳定，这说明母乳miRNA能够耐受婴儿的酸性胃肠环境并可被吸收从而发挥免疫系统调控作用。母乳的冻融并不会降解miRNA，此外，miRNA被包裹在复合物内，具有核糖核酸酶（RNase）抗性。因此，母乳miRNA具有通过母乳传递给婴儿并被婴儿肠道吸收的可能。

母乳中大部分miRNA具有免疫活性（表1-2-3）。它们能够参与免疫系统的多种免疫调节，如调节B细胞和T细胞的分化和发育、调节非特异性免疫和特异性免疫响应。另外，miRNA在自身免疫疾病中也起到重要作用，如炎症性肠病（IBD），预防和改善上述疾病的发展。miRNA还用作母乳标志物来诊断免疫紊乱。

母乳miRNA参与乳脂肪代谢，在哺乳期乳房脂肪的代谢与合成中起到重要作用。例如，miR-33能够调节细胞内胆固醇的稳定。miR-125a-5p能够调节ORP9（一种蛋白质），ORP9参与各种脂肪代谢进程。另外，母乳miR-103能够调节脂肪的合成，促进脂肪球合成，促进甘油三酯和不饱和脂肪酸的积累。

母乳miR-375作用于胰岛，被应用于在胰岛素增加时正常的葡萄糖动态平衡。母乳miR-148a-3p调节DNA甲基转移酶（DNMT1），参与肝脏发育，并且也作为一种肿瘤抑制剂。母乳中含量丰富的let-7家庭的一些成员，尤其let-7F-5P，已知在各种生物功能发挥重要作用，如控制细胞的分化并影响生长发育。

婴儿喂养、生产方式、泌乳阶段、婴儿性别、母婴健康状态等因素可影响母乳miRNA的组成和含量。免疫调节的miRNA可能受母婴的健康状态影响，动物研究的证据支持乳汁中miRNA能够作为评价泌乳期乳腺健康状态的工具，并对治疗给出响应。miRNA作为标志物使用还刚起步，但是最近的一些研究提出miRNA可以作为异常情况的标志物，如乳腺癌。miRNA也能作为泌乳性能和乳腺炎的标志物。

miRNA有多种有益功能，参与许多正常发育及生理进程。对于许多正常的功能，它们是必需的调节因子，如心脏功能或心血管发育、免疫保护等。但是现在对miRNA的研究还处于初始阶段，对于影响miRNA的因素、miRNA对泌乳期乳腺及婴儿的影响及miRNA诊断标志物的研究还有巨大的空间。

微生物学家Anthony van Leewenhoek（1632-1723年）首次发现了人类乳汁中的细胞。科学家对初乳进行显微镜观察注意到了初乳中出现的细胞，并命名为“颗粒状小体”或者“初乳小体”。在1868年，Beigel明确将这些小体描述为细胞。 母乳中的细胞包括：上皮细胞、免疫细胞、干细胞等，其细胞数量可达数千万，各细胞成分和数量的波动范围较大，与哺乳的阶段、母/儿的健康状态相关。

母乳中的白细胞来自于母体淋巴系统。白细胞通过淋巴管及体循环迁移到乳腺中，然后通过细胞旁路途径转移到乳腺腺泡内腔，成为母乳的组成成分。然而，并不是所有白细胞都能够通过这一过程进入到母乳中。对母乳及血液中白细胞功能的研究发现，母乳中的T细胞和巨噬细胞更加能动，提示出白细胞从母亲循环系统到乳汁中的迁移是具有选择性的，或者乳腺对白细胞选择性的改变。这对于接下来白细胞向婴儿的转移、安全性及对婴儿的作用非常重要。最近研究发现，相较于外周血，初乳含有特殊的淋巴细胞分布。初乳淋巴细胞富含具有效应功能的亚型（如CD57 ⁺T淋巴细胞），提示非特异性免疫物质可以通过乳汁传递，有助于确保婴儿在遭遇病原体时产生快速、专一的抗原响应。

母乳中的白细胞包括粒细胞和单核白细胞，如淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。初乳中，巨噬细胞是主要白细胞类型（占总白细胞的40%～50%），其次是多核中性粒细胞（占总白细胞的40%～50%）和淋巴细胞（占总白细胞的5%～10%）。淋巴细胞由占大部分的T淋巴细胞（约83%）和少部分的B淋巴细胞（4%～6%）构成。成熟乳中关于白细胞亚型所占比例的研究较少 ^［21］。

虽然这些白细胞存在于所有哺乳动物的乳汁中，但种属间的白细胞含量和组成都有很大差异。在不同的哺乳动物中，乳汁中白细胞含量受基因、泌乳生理进化以及环境因素的影响。Boutinaud和Jammes概述了不同哺乳动物乳汁中白细胞和上皮细胞的含量，牛、绵羊、山羊及猪乳汁中都有大量的白细胞，且含量高于人乳细胞。只有猪乳汁中白细胞与人乳白细胞最为接近。在同一物种中，由于一系列因素，乳汁中白细胞含量和组成也存在差异。

母乳中白细胞含量除了受物种、个体差异的影响之外，同一个体，母乳中白细胞含量也受到泌乳阶段和母乳喂养母儿的健康状态影响 ^［22］，而膳食对母乳白细胞的影响还没有研究。最近，流式细胞仪成为测定乳汁中白细胞含量及组成的新方法，在一定程度上避免了依据细胞形态学分析产生的误差。

对100位印度母亲在婴儿出生后0～7天的母乳进行细胞研究发现，白细胞数量会在第五天的时候达到高峰。初乳中白细胞占总细胞含量的13.2%～70.4%。母儿健康状态下，过渡乳和成熟乳中白细胞含量很低。产后1周，白细胞的浓度会迅速下降到一个基线水平（过渡乳0～1.7%，成熟乳0～1.5%），并在整个哺乳期保持稳定（感染情况除外）。在基线水平上，成熟乳中最低的白细胞浓度在个体间和个体内都会产生波动，整体上在0～2%的状态。虽然成熟乳细胞浓度较低，但是从婴儿摄取白细胞的角度看，在2周以后，母亲可以泌乳470～1350ml，含有的白细胞在200～2.6万个/ml。因此，正常情况下，母乳喂养的婴儿每天可以摄入9.4万～351百万个白细胞，其中90%以上具有活性，能够发挥免疫功能。

当母亲和（或）婴儿感染时，白细胞浓度持续快速的增加，在恢复后降到基线水平。病毒、细菌或真菌感染能够刺激母乳中细胞免疫响应。这些感染可以是母亲全身性感染（如流感）、乳房感染（如乳腺炎、乳头疼痛或乳导管堵塞）、其他器官感染（肠胃道、眼、耳），也可以是婴儿感染，如流感、麻疹或肠胃道感染。尤其是当母亲发生乳腺炎时，母乳中的白细胞由总细胞含量的1.09%急剧增加到93.6%。白细胞的种类多为效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤性细胞以及少量的B淋巴细胞。当婴儿感冒、麻疹时，母乳中白细胞含量上升，具有显著性差异。研究者猜测，母乳喂养时，通过婴儿吸吮过程中的回流过程，婴儿口腔中的乳汁进入到母亲的乳腺，从而引起免疫反应。

前面章节中介绍到，母乳中含有大量免疫活性物质，这些物质为婴儿提供免疫保护。而母乳中白细胞同样为婴儿提供免疫保护。阻止婴儿免疫系统攻击母亲母乳细胞的机制以及母乳白细胞免于攻击婴儿组织的机制，还不是很清楚，这也是以后研究的方向。到目前的研究发现，母乳白细胞能够帮助婴儿自身免疫系统的发育以及直接杀死病原菌。这些白细胞通过吞噬作用、分泌杀菌因子（如sIgA）或者抗原呈递来发挥免疫功能。这种免疫保护不仅在婴儿肠道内起作用，也在白细胞转移到的其他组织中起作用。

母乳白细胞不仅为婴儿提供免疫保护，也给哺乳期母亲的乳腺提供保护。在哺乳期，乳房排空不足、乳导管堵塞、微生物入侵、乳头损失都容易造成乳腺发炎，通常导致急性乳腺炎、乳腺脓肿和败血症。这些情况都会促使白细胞向被感染位点转移，许多细胞进入乳汁给予保护。母乳中白细胞含量能够对乳腺的健康状态做出反应。尤其，当母亲患乳腺炎时，母乳中白细胞含量剧增。因此，母乳白细胞能作为哺乳期乳腺健康状态的快速评价工具，能够允许及时调整治疗方案和治疗乳腺感染。

干细胞是具有分化能力的细胞，尚未分化成某种专一细胞（如神经细胞），具有自我更新和分化的功能。干细胞根据分化能力可以分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞（仅能分化成1种组织或器官，即祖细胞）。多能干细胞最典型的代表为胚胎干细胞。除在胚胎期以外，成人组织（如大脑、骨髓、血液、骨骼肌、子宫内膜、肠胃道、膀胱、乳腺等）中存在一定数量的干细胞，并且具有不同的分化潜能。如利用先进的体内/体外实验，已经证实乳腺中存在具有两种分化能力的乳腺干细胞（MaSCs）。

研究发现，母乳中存在多种细胞，包括免疫细胞、上皮细胞及具有不同形态的上皮细胞亚型。研究者猜测，每种上皮细胞亚型代表乳腺发育的不同阶段。且在多种方式下，这些细胞都具有长成母乳细胞并进一步形成上皮细胞簇的能力 ^［23］。直到2007年Cregan等 ^［24］第一次提出 ，母乳中含有干细胞和祖细胞。他发现从母乳中分离的细胞在体外培养后可以形成细胞簇，所形成的细胞簇中含有表达CK5（乳腺干细胞标志物）的细胞和干细胞标志物巢蛋白阳性的细胞。进一步研究发现母乳来源的细胞中表达乳腺干细胞标志物CD49f及上皮祖细胞标志物p63。这些细胞在体内是多潜能的，不仅能自我更新，还能分化为两种主要的乳腺上皮细胞系：合成乳汁蛋白的CK18 ⁺腔细胞、CK14 ⁺肌上皮细胞。

Hassiotou等人发现母乳细胞中含有能够表达OCT4、SOX2、NANOG的基因，这些基因是控制胚胎干细胞（hESCs）自我更新和分化的基因。她们将这些细胞称之为人母乳干细胞（human breastmilk stem cell，hBSCs）。研究发现，hBSCs和hESCs不仅在基因表达方面具有相似性，体外培养的形态上也具有相似性。且体外分化实验证明， hBSCs与hECSs相似，具有多向分化功能，不 仅能分化为合成和分泌乳汁蛋白的乳腺细胞系，还能以自发或直接的方式分化为其他细胞系，包括神经元、心肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肝细胞、胰腺β细胞 ^［25］ 。

研究显示，在母乳喂养期间，每天有数千到数百万母乳干细胞进入子代胃肠道中，并通过血液循环，进入身体不同组织，分布到脑、胰、肝脾肾、胸腺等，分化为有功能的对应细胞 ^{［26，27］}。这些携带全部遗传物质和相关成分的母体细胞被转移到婴儿的全身组织器官中，对促进婴儿生命早期的发育至关重要。这一现象称作微嵌合体（microchimerism），这个过程有助于组织稳态、修复及自我更新。这种母体微嵌合现象，最初发生在宫内，母体及胚胎之间通过胎盘进行干细胞的交换，在子代出生后，再通过母乳喂养的方式继续进行，以促进母亲及婴儿之间形成良好的免疫耐受性，使建立在胚胎时期的免疫耐受性得到进一步强化和完善。细胞信息研究发现，如信使RNA（mRNA）和miRNA，同时存在嵌入在微囊中通过母乳转运到婴儿的细胞，并在新环境中翻译而发挥作用。配方奶粉中缺乏人类活性细胞成分，所以不可能完全像母乳一样有效促进婴儿的发育。

母乳干细胞具有广阔的应用前景。在再生医学领域，把干细胞移植到损伤的组织，通过干细胞自身分化和再生，恢复其功能。如，儿童脑发育和损伤、成人神经系统疾病（阿尔茨海默病、帕金森综合征）等，可以通过把干细胞移植到受损部位，通过协调、修复和再生从而取代受损神经细胞。相较于hESCs，hBSCs不涉及伦理问题、不形成肿瘤、来源丰富、吸乳即可采集，hBSCs在再生医学研究领域具有广阔的前景。

母乳干细胞或有助于疾病的预防、治疗和研究。研究显示，母乳干细胞分化为细胞的能力类似于合成胰岛素功能的胰腺β细胞以及合成白蛋白的功能性肝细胞，对糖尿病与肝病的治疗带来应用前景。母乳干细胞中的细胞基因表达的研究可用于了解乳腺的生理和病理、评估乳腺组织分化和功能潜力的指标，研究泌乳问题，如乳汁过少或过多等，早产儿母亲泌乳延迟的问题。乳腺癌诊治和研究：相对于正常的母乳干细胞的表达，乳腺癌组织的干细胞表达更紊乱，这种异常表达可能也是导致乳腺癌的原因。对母乳中细胞群的鉴定为研究这些自我更新细胞的调节提供了新思路。然而，上述各项干细胞潜在应用，尚待进一步研究。另外，研究者也提出母乳干细胞库的想法，为母乳干细胞的应用研究提供材料。

已有大量研究表明 ，母乳并不是无菌的。传统认为，母乳中细菌的存在可能提示母乳受到感染。现在研究证明，无论采用细菌培养还是分子生物学方法检测， 健康母亲的母乳中都含有微生物。现在发现的母乳中微生物种类已经超过200种，采用细菌培养检测的健康母乳中细菌数量在1000CFU/ml左右 ^［28］。

经细菌培养检测到的母乳中细菌多为兼性厌氧菌，葡萄球菌属（ Staphylococcu spp.）和链球菌属（ Streptococcus spp.），主要是表皮葡萄球菌（ Staphylococcus epidermidis）和唾液链球菌（ Streptococcus salivarius），之后是丙酸菌属（ Propionibacterium spp.）和肠杆菌属（ Enterococcus spp.）。使用选择性培养基，也能在母乳中分离出乳酸杆菌属（ Lactobacillus spp.）和双歧杆菌属（ Bifidobacterium spp.）。母乳中的微生物随个体差异变化很大，不同个体母乳中微生物存在明显差异，即便同一个体，不同哺乳阶段不同健康状态母乳中微生物也存在差异 ^［29］。近年来，分子生物学的检测方法应用到母乳中微生物的检测上，这些检测方法能够检测出利用培养基很难检测出的微生物如魏斯菌属（ Weissella spp.）、假单胞菌属（ Pseudomonas spp.）、韦荣球菌属（ Veillonella spp.）等。采用DNA二代测序技术的研究结果显示，母乳中含量最丰富的菌属是葡萄球菌属（ Staphylococcu spp.）、链球菌属（ Streptococcus spp.）、沙雷菌属（ Serratia spp.）、假单胞菌属（ Pseudomonas spp.）、棒杆菌属（ Corynebacterium spp.）、青枯菌属（ Ralstonia spp.）、丙酸菌属（ Propionibacterium spp.）、鞘脂单胞菌属（ Sphingomonas spp.）以及慢生根瘤菌属（ Bradyrhizobiaceae spp.） ^［30］。

母乳中的微生物，像人类微生物组中任何一种生态环境一样，并不是一个独立的环境，而是一个相互关联的网络体系。通过对母乳中微生物生态群落研究发现，母乳微生物群落分布具有异质性和非随机性的特征。母乳微生物之间非随机的相互作用维持着群落的稳定，稳定的环境对孕妇和婴儿的健康有重要作用。一旦稳定的微生态环境被破坏，可能导致孕妇和婴儿的不良反应。

传统认为母乳中的细菌仅仅来源于母亲皮肤和婴儿口腔。据推测，婴儿在出生时通过母亲肠道和阴道微生物区获得细菌，并在哺乳时经口将这些细菌转移到乳房皮肤，再到乳腺。而Martin等人认为某些母体肠道细菌可以通过 内生性途径到达乳腺，这被称为 肠乳腺途径（entero-mammary pathway）。然而，细菌是如何逃避免疫系统穿过肠道上皮细胞到达乳腺的尚不清楚。可能肠道固有免疫细胞（如树突细胞DCs或巨噬细胞）对这一迁移过程起到重要作用，它们可能扮演携带者的角色，将细菌从肠道运送至乳腺。科学家已经证实DCs能够打开肠道上皮致密连接，并使树突穿进肠上皮细胞。这样可能使DCs直接从肠道内腔中携带共生细菌，而不破坏上皮细胞屏障的完整性。巨噬细胞对于非侵害性细菌的肠外转移起到关键作用。此外，派尔集合淋巴结（Peyer's patches）的M细胞层及淋巴滤泡对共生细菌也具有提取作用，此过程发生在内生DCs将提取出细菌运送至肠系膜淋巴结（MLN）之后。Macpherson等人通过灌胃试验发现，共生细菌会在MLN存活10～60小时。因此，一旦肠内生细菌进入DCs细胞，它就能借助肠系膜淋巴系统内的免疫细胞的传播到达其他位置。抗原刺激细胞能够从肠黏膜迁移至较远的黏膜表面，如呼吸系统、泌尿系统、唾液腺、泪腺及泌乳乳腺 ^［31］。

益生菌（probiotics）一般定义为一定数量、能够对宿主健康起有益作用的活微生物。目前用于益生菌药物的大多数菌株主要来源于人体肠道原籍菌群，如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌等。研究证实，益生菌具有以下作用：①刺激和调节宿主肠道的免疫功能：激活肠道单核细胞吞噬功能及抗原递呈功能，刺激IgA的合成和释放，调节多种细胞因子合成和释放；②对肠道的非免疫作用：通过与致病菌竞争，形成不利于致病菌生长繁殖的微环境，生成细菌素抑制致病菌等。

母乳是婴儿益生菌的良好来源。无论是采用细菌培养的方法还是采用分子生物学的方法都能从母乳中检测到益生菌，如乳酸乳杆菌（ L. lactis）、双歧杆菌属（ Bifidobacterium spp.）。双歧杆菌属（ Bifidobacterium spp.）、肠球菌属（ Enterococcus spp.）、乳杆菌属（ Lactobacillus spp.）、乳球菌属（ Lactococcus spp.）、明串珠菌属（ Leuconostoc spp.）、葡萄球菌属（ Staphylococcu spp.）和链球菌属（ Streptococcus spp.）能够抑制体内肠道病原微生物的生长，如阪崎肠杆菌属（ Cronobacter spp.）、埃希肠杆菌属（ Escherichia spp.）、李斯特菌属（ Listeria spp.）等。

研究发现，通过口服母乳中筛选出的益生菌 L. fermentumCECT5716和（或） L.salivariusCECT5713 21天能够有效治疗乳腺炎，治疗效果优于抗生素治疗 ^［32］。

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