明清时期，名家辈出，中医学理论与实践相结合，发展迅速，活血化瘀理论与实践也得到了极大的发展，并且开始形成独立的理论体系，为现代活血化瘀学说的建立与完善奠定了坚实的基础。

明朝有万全、王肯堂、李中梓、李时珍等医学大家，其著作中有许多关于血瘀证治疗的论述。如万全立固精汤（怀牛膝、杜仲、当归、陈皮、黄芩、地骨皮、知母、川芎、白芍、补骨脂、红花、甘草、棕灰）“治血瘀，不拘牙缝、发尖流血等症，并治之”。李中梓在《医宗必读》中立积聚专篇，对“血积”，轻者用干漆、桃仁、丹皮、归尾、赤芍、红花，甚者用大黄、虻虫、水蛭、穿山甲、花蕊石。明·王肯堂《证治准绳》立蓄血专篇，指出：“夫人饮食起居，一失其宜，皆能使血瘀滞不行，故百病由污血者多”，提出了饮食起居失宜可以致瘀的观点，并进一步指出：“人知百病生于气，而不知血为病之始也”。董宿的《奇效良方》与李时珍的《本草纲目》则记载了大量的活血化瘀方剂和活血化瘀药物。

清代是活血化瘀法发展的重要时期，涌现了王清任、叶天士、唐宗海、张锡纯、吴瑭等医学大家，他们对活血化瘀法的发展作出了重要贡献。

清·王清任在实践基础上著《医林改错》，该书可以认为是一部论述活血化瘀的专书，对血瘀证的症状、证候、辨识、治疗等都有详尽的论述，使活血化瘀法的应用扩大到内、外、妇、儿各科及瘟病等多个领域，极大地扩大了活血化瘀法的应用范围，丰富了活血化瘀的内容，成为活血化瘀疗法的集大成者。王清任论病，尤其重视气血，提出治病以气血为本的重要思想，指出“治病之要诀，在明白气血，无论外感内伤，要知初病伤人何物，不能伤脏腑，不能伤筋骨，不能伤皮肉，所伤者无非气血。气有虚实……血有亏瘀”，明确提出了气血辨证的法则，在此思想指导下，从气血入手识别各种血瘀病症，提高了血瘀证诊断效能，减少了血瘀证的漏诊率，并从气血入手治疗各种疾病，取得了较好的疗效。在治疗方面，王氏从气血辨证入手倡导的益气活血法及创制的大量益气活血方剂，大大丰富了活血化瘀的方法，进一步提高了活血化瘀的疗效。王氏认为：“元气既虚，必不能传达于血管，血管无力，必停留而瘀”。故王氏据此创立了益气活血法治疗气虚血瘀证，创制了不少补气活血方，如补阳还五汤、黄芪赤风汤、黄芪桃红汤、助阳止痒汤等，其中治疗半身不遂的补阳还五汤堪称典范，该方以大剂量黄芪为君，峻补元气，使气旺血行，气足血通，配以小剂量的当归尾、桃仁、红花、川芎、地龙、赤芍活血通络使脉络通畅，补气药与活血药相配，使气足血活，气血畅通，对中风、胸痹等多种疾病属气虚血瘀者均有较好疗效。

纵观全书，王氏的活血化瘀法应用十分广泛，几乎涵盖了今天活血化瘀的所有主要治法，包括解表活血法、疏风活血法、理气活血法、解毒活血法、化痰活血法、通络活血法、益气活血法、温阳活血法、养阴活血法、养血活血法等均有涉及，体现了王氏应用活血化瘀的纯熟经验。除上述的补阳还五汤等益气活血方外，他创立的血府逐瘀汤、通窍活血汤、身痛逐瘀汤、膈下逐瘀汤、少腹逐瘀汤、癫狂梦醒汤等诸多方剂所治病症繁多，适用面广，至今为临床所常用。如血府逐瘀汤（由桃仁、红花、川芎、赤芍、当归、生地、牛膝、柴胡、桔梗、枳壳、甘草组成），王氏以之治疗头痛、胸痛、胸不任物、胸任重物、天亮汗出、急躁、不眠、心跳心忙等诸多病症，应用广泛。在该书中，王清任将活血化瘀法所治疾病的种类从以往的癥积、疼痛（胁痛、胸痛、脘腹痛、痹病等）、跌打损伤、妇科疾病、情志疾病等扩展到了中风、胸痹心痛、癫狂、汗症、发热、脱发、皮肤病（如白癜风、酒渣鼻等）、耳聋、久泻等诸多杂病，以及小儿抽风、痘疹、霍乱等急症、时令病，极大地扩大了活血化瘀疗法的使用范围，为后世活血化瘀疗法的发展起到了很大的推动作用，以丰富的实践进一步诠释了“百病多瘀”理论。

清·唐宗海著《血证论》是论述出血证的专书，但对血瘀证及出血与血瘀之间的关系都作出了详尽的论述，明确提出出血也存在瘀血。他把消瘀作为止血四法之一，认为：“干血不去，则新血断无生理”，扩大了活血化瘀治法的应用范围；同时立血瘀证专篇，其中包括“瘀血、蓄血、血鼓、经闭”，并指出“吐衄便漏，其血无不离经。凡系离经之血，与荣养周身之血，已睽绝而不合”，即离经之血是瘀血，且“既是离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血”；提出血瘀证“总以去瘀为先，且既有瘀血，便有瘀血之证，医者按证治之，无庸畏阻”；《血证论》中又指出：“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅”，否则易于气滞血瘀。“治血者必调气”，“气和则血和”。重视疏肝调气理血，倡导应用疏肝理气活血的方法治疗血瘀证。

清·叶天士明确提出“久病入络”、“久痛必入络”，这个“入络”即是瘀的表现，进一步直接指出：“络主血，久病血瘀”。录其医案之一于此以为证：王（三七）骑射驰骤，寒暑劳形，皆令阳气受伤。三年来，右胸胁形高微突，初病胀痛无形，久则形坚似梗，是初为气结在经，久则血伤入络。盖经络系于脏腑外廓，犹堪勉强支撑。但气钝血滞，日渐瘀痹，而延癥瘕。怒劳努力，气血交乱，病必旋发，故寒温消克，理气逐血。总之未能讲究络病工夫。考仲景于劳伤血痹诸法，其通络方法，每取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者升，走者降血无凝著。气可宣通。与攻积除坚。徒入脏腑者有间。录法备参末议。蜣螂虫、当归须、桃仁、川郁金、川芎、生香附、煨木香、生牡蛎、夏枯草，用大酒曲末二两加水稀糊丸无灰酒送三钱。

叶氏在《外感温热病篇》提出“卫气营血”辨证的温病辨治大法，其中提出：“大凡看法，卫之后，方言气，营之后，方言血，在卫汗之可也，到气方可清气，入营犹可透营转气，如犀角元参羚羊等物，入血就恐耗血动血，直须凉血散血，如生地丹皮阿胶赤芍等物”，明确提出了在温病血分阶段应直接采用凉血散血治法，而凉血散血即是活血化瘀的一种。

吴瑭在《温病条辨》中用活血化瘀法治疗秋燥所致血瘀证，化瘀回生丹（人参、肉桂、两头尖、片姜黄、公丁香、川椒炭、虻虫、三棱、元胡、香附、川芎、乳香、没药、当归尾、熟地等）最为有名。张锡纯创制活络效灵丹（当归、丹参、乳香、没药），用活血化瘀药治疗气血凝滞所致疼痛，疗效卓著。并创金铃泻肝汤理气活血为主治胁下焮疼，该方由川楝子、生明乳香、生明没药、三棱、莪术、甘草组成，“凡心腹作疼，而非寒凉者，用之皆甚效验”。