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拿什么来拯救你？——伊洛前列素用于特发性肺动脉高压孕妇
田庄，北京协和医院心内科副教授
（一）病例介绍
患者女性，38岁，孕4产0，妊娠20周，因活动后气短加重，于2006年2月就诊。超声心动图示肺动脉收缩压为65mmHg，右心房室大小正常，左室室壁运动及收缩功能正常，未见心内分流性疾病或瓣膜病变。患者既往曾妊娠3次，1次行药物终止，2次自然流产；否认慢性疾病史，否认服用减肥药物。
入院查体：血压为116/77mmHg，心率88次/分，指测血氧饱和度为94%，无颈静脉怒张、发绀及杵状指。心肺无明显异常。纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅰ级。心电图为正常窦性心律。肝肾功能、HIV、免疫指标、血栓凝血指标以及血气结果均为正常。由于妊娠未行肺部和肺血管的CT扫描。根据以上检查考虑为特发性肺动脉高压可能性大。患者觉症状逐渐加重，夜间需高枕入睡。孕24～29周期间两次复查超声心动图示肺动脉收缩压为102～104 mmHg，右心明显增大。NYHA心功能分级为Ⅱ级。
（二）病例特点
青年女性，妊娠中期发现特发性肺动脉高压。随着妊娠的继续，患者肺动脉压力逐渐增加，同时出现右心增大和心功能降低。
（三）治疗要点和治疗经过
1.妊娠合并肺动脉高压要如何处理？
妊娠合并肺动脉高压的孕妇病死率极高，因此一般建议有明确肺动脉高压的患者应该采取避孕措施避免妊娠，或一旦妊娠需要早期终止。妊娠期间血流动力学会发生较大的改变，血容量从妊娠第5周开始增加，至妊娠晚期增加可达50%；同时心输出量增加约30%～50%，直到24周达到高峰。分娩期间的焦虑、疼痛和宫缩会导致血流动力学明显改变，心输出量和血压均增加，特别是宫缩时；同时氧耗也明显增加。胎儿娩出后，腔静脉压迫解除，静脉回流增加；此外血液从收缩的子宫回流至体循环，从而使心室充盈压、每搏输出量和心输出量增加。产后3～4周才能完全恢复至妊娠前的状态。因此妊娠与分娩期间及之后的血流动力学改变可能会导致肺动脉高压孕妇的死亡，特别是孕晚期和产后第1个月内病死率最高。早期有关妊娠合并特发性肺动脉高压的研究报道孕妇的病死率高达30%，近期由于新的肺血管活性药物出现，使此类孕妇病死率降至17%左右。此外，妊娠合并肺动脉高压妇女的早产率高达50%，仅15%～25%妊娠能够足月分娩。
该患者在妊娠中期发现特发性肺动脉高压，鉴于孕妇病死率较高，与患者及家属交代了风险。患者自觉临床心功能良好，生育愿望强烈，希望能够继续妊娠。为确保患者在此后妊娠期间不发生肺血管阻力进一步升高以及右心衰竭的情况，考虑使用针对肺动脉高压的靶向药物治疗。
那么使用什么靶向药物呢？国内常用的靶向药物有前列环素类似物（伊洛前列素）、内皮素受体拮抗剂以及磷酸二酯酶-5抑制剂。这些药物在妊娠妇女中使用的临床经验有限。在NYHA心功能Ⅳ级的妊娠合并PAH患者中静脉使用前列环素——依前列醇（epoprostenol）已经证实安全有效；但是依前列醇静脉给药会抑制血小板聚集，因此使用过程中应注意出血的风险，特别是在分娩时和产后。目前国内尚未有依前列醇上市，仅有其类似物伊洛前列素。雾化吸入的伊洛前列素在妊娠期的级别为C，有报道在老鼠和兔子的动物研究中有导致畸形的可能，但并无致死性畸形。已经有多篇文献报道伊洛前列素在妊娠合并肺动脉高压患者中可以安全使用，特别是对于较为稳定的肺动脉高压患者。内皮素受体拮抗剂由于存在致畸作用而不能在妊娠期使用。西地那非是磷酸二酯酶-5抑制剂，FDA批准胎儿的安全级别为B，但是用于妊娠合并肺动脉高压患者的经验有限。在查阅相关文献和说明书后，考虑选择雾化吸入的伊洛前列素进行治疗。
前列环素是治疗特发性肺动脉高压的有效药物。伊洛前列素是合成的前列腺素类似物，半衰期为20～25分钟，雾化吸入后沉积在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小动脉使其扩张，从而降低肺血管阻力和肺动脉压力，扩张肺血管的作用可以持续30～90分钟。该药物起效快，吸入5分钟即可明显降低肺动脉收缩压，增加心输出量，因此特别适合用于肺动脉高压患者的围术期治疗。但须注意的是，前列环素会降低体循环压力，减少子宫动脉血流，可能会导致胎儿宫内发育迟缓。此外动物试验显示伊洛前列素还有导致胎儿短肢畸形的可能。因此在妊娠期使用仍有一定风险。
何时开始使用靶向药物呢？通常肺动脉高压在妊娠20～24周时加重，因为此时妊娠导致的血流动力学改变最明显。如果患者的症状开始恶化，就应该即刻开始使用靶向药物。分娩过程中及产后数日内母亲病死率最高，因此建议肺动脉高压的靶向药物治疗应该持续应用至患者分娩后病情平稳时。
患者采用何种分娩方式？关于妊娠合并肺动脉高压采用何种分娩方式是安全的并无定论。经阴道分娩对血容量改变影响最小，而且血栓和出血的风险也较小；而剖宫产手术则可以缩短分娩时程，密切监测和优化血流动力学。因此目前多推荐采用手术方式终止妊娠。
2.治疗经过
患者于孕29周末开始吸入伊洛前列素，每次10μg，每日6次，使用2周后自觉症状好转，NYHA心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级。孕29周同时开始肌内注射地塞米松6mg，每日2次，以促进胎肺成熟。孕32周复查超声心动图：肺动脉收缩压55mmHg，右室大小较前减少36%。为减少患者继续妊娠的风险，心内科、产科以及麻醉科会诊认为妊娠32周时新生儿已经可以存活，应终止妊娠，建议全麻下进行剖宫产。
患者于2006年5月19日进行剖宫产手术，术前再次吸入伊洛前列素10μg，之后麻醉手术，得一重1800g的健康男婴，未发现先天性畸形，1分钟和3分钟Apgar评分分别为8分和9分。手术之后患者继续吸入伊洛前列素，生命体征稳定，未出现右心衰竭、心律失常、循环衰竭和血栓栓塞。术后胸部X线及肺通气/血流核素显像未见异常，进一步证实特发性肺动脉高压的诊断。手术10天后患者出院，随访半年时患者仍坚持吸入伊洛前列素，婴儿健康存活。
（四）治疗体会
近十几年来，由于治疗肺动脉高压的靶向药物问世，此类患者的心功能状况和活动耐力得以明显改善，甚至有可能延长其生命，但在合并妊娠患者中应用经验有限。虽然有文献报道，包括本病例患者，肺动脉高压患者妊娠后，使用靶向药物治疗能够安全分娩健康婴儿，但鉴于妊娠合并肺动脉高压的母亲及胎儿或婴儿的不良事件发生率较高，甚至发生死亡，仍建议肺动脉高压患者应采取避孕措施，或一旦妊娠要考虑早期终止。
（五）专家点评——朱文玲
本文介绍一例特发性肺动脉高压孕妇妊娠和分娩时成功降低肺动脉压，确保母子安全的经验。首先面临一例诊断特发性肺动脉高压的中期妊娠孕妇，肺动脉收缩压逐渐升至104mmHg，伴右室增大，气短，夜间高枕位，心功能失代偿。继续妊娠孕妇和胎儿是否安全，孕妇是否能耐受继续妊娠和分娩，在孕妇盼子迫切的请求下需要寻找有效降低肺动脉压的药物。当时正值雾化吸入的伊洛前列素溶液上市，该药可安全用于孕妇，而且降低肺动脉压起效快，适于剖宫产术前降低肺动脉压的应用。孕期29周应用该药2周，肺动脉压明显下降，右心室缩小。该药保证了继续妊娠的安全和孕期32周时全麻下剖宫产的顺利。当然，对于肺动脉高压的患者仍然不主张怀孕。一旦发现妊娠，宜尽早终止妊娠。已临中期妊娠的孕妇需认真评估孕期孕妇和胎儿的安全，是否可继续妊娠以及是否能耐受剖宫产手术和分娩过程，如缺乏有效降低肺动脉压的措施，需劝说孕妇终止妊娠。
参考文献
[1]Huang S，DeSantis ER.Treatment of pulmonary arterial hypertension in pregnancy.Am J Health Syst Pharm，2007，64（18）：1922-1926.
[2]Bédard E，Dimopoulos K，Gatzoulis MA.Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension？Eur Heart J，2009，30（3）：256-265.
[3]Bendayan D，Hod M，Oron G，et al.Pregnancy outcome in patients with pulmonary arterial hypertension receiving prostacyclin therapy.ObstetGynecol，2005，106（5 Pt2）：1206-1210.
[4]Duarte AG，Thomas S，Safdar Z，et al.Management of pulmonary arterial hypertension during pregnancy：a retrospective，multicenter experience.Chest，2013，143（5）：1330-1336.