回顾历史不仅可以缅怀先驱，还对学术研究思路有很好的启迪作用。幽门螺杆菌发现前的相关研究在Marshall 2002年撰写的《螺杆菌先驱者》（Helicobacter Pioneers）一书（图1-2-1）中已作了全面回顾。事实上，早在1892年起就有学者注意到胃内存在细菌。鉴于当时已认识到胃酸有杀菌作用，胃内不适合细菌生长，加上当时研究的主要是尸解标本，因此并未将观察到的细菌作为致病菌。这些学者认为，这些细菌是人体死亡后才繁殖起来的，或是炎症/溃疡伴有的污染菌，或来自口腔细菌。

20世纪70年代后期起，纤维胃镜逐渐在临床应用，胃镜的应用使胃黏膜活检不再困难，从而有机会获得大量胃黏膜活检标本。Warren是澳大利亚珀斯医院的病理科医生（图1-2-2），他从1979年起开始研究胃黏膜活检标本中的细菌，注意到细菌的存在与慢性胃炎的炎症活动密切相关，从而推动了幽门螺杆菌的发现。为了深入研究，他与临床医生合作，以便获取更多标本，了解胃镜检查所见和细菌培养的相关情况。

Marshall医生1980年起在珀斯医院内科轮转，1981年是他3年轮转的第2年，他要在消化内科接受半年训练，Warren医生邀请他加入细菌与胃炎的研究（图1-2-3）。Marshall医生负责与内镜室、微生物室、电镜室等的联系和参与相关研究。

在珀斯医院微生物室参与下，他们按照培养弯曲菌的条件进行细菌培养。在前34个标本培养时，尽管反复调整培养基和培养温度，但培养时间一直固定在48小时，培养未能获得成功。在培养第35个标本时，正好遇上了复活节休假，标本留在培养箱内5天，休假后上班时他们惊讶地发现培养皿上长出了细菌，这一天是1982年4月14日。珀斯医院微生物室主任Goodwin在回忆中强调：①幽门螺杆菌培养成功是医院4个部门（病理室、内镜室、电镜室、微生物室）的团队工作结果；②Marshall无疑是催化剂，是他发起了研究并保持了团队的努力势头，使培养获得成功；③机会赐福“有准备的头脑”，团队已有充分准备，即使不遇上这一偶然因素，培养也肯定会获得成功。

Marshall和Warren于1983年2月将一篇题目为“spiral bacteria in gastritis and associated disease”（在胃炎和相关疾病中的螺旋菌）的论文摘要投送在珀斯举行的澳大利亚胃肠病学年会，他们的摘要遭到大会秘书处拒绝。Marshall保留着这份退稿信，他每次做相关演讲报告时均会风趣地提到该信。他们的发现费了一番周折，于1983年才以来信形式发表在 Lancet杂志上。Marshall等的发现颠覆了2个传统观点：①胃酸有杀菌作用，胃内不适合细菌生长；②Schwarz于1910年提出的“无酸，便无溃疡”的格言。后一颠覆性观点曾引来激烈争议，因为当时抑制胃酸分泌的H ₂-受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine）已上市，该药物治疗消化性溃疡获得了巨大的成功。抑制胃酸可以治愈消化性溃疡，维持治疗可以预防溃疡复发，这些事实有力地支持了“无酸，便无溃疡”的格言。这就难以解释幽门螺杆菌感染在消化性溃疡发病中的作用。Marshall曾自嘲地说：“我当时是一个名不见经传的‘小人物’（内科轮转医生），这样的发现应该‘大人物’报道才有人相信。”

他们这一论著的发表引起了国际同行的广泛关注和浓厚兴趣，最具慧眼的是荷兰著名的胃肠病学专家（2009年被世界胃肠病学组织授予“大师”称号）Tytgat教授，他于次年（1984年）同样在 Lancet杂志上发表文章，证实了Marshall和Warren的研究结果。研究成果得到“大人物”肯定后消除了阻力，随后发表的关于幽门螺杆菌的论著数量即呈爆发式增长。

胃黏膜幽门螺杆菌的存在与慢性胃炎活动性相关并不表示就是幽门螺杆菌引起了活动性胃炎。要证实是幽门螺杆菌引起慢性活动性胃炎，即证实两者存在因果关系，其相关证据必须符合Koch法则（Koch’s postulates），该法则是判断病原体与疾病之间因果关系的“金标准”。Koch医生用他定义的标准发现和鉴定了炭疽病、结核病和霍乱等疾病的病原体，并获得了1905年度诺贝尔医学奖。当时已发现：①幽门螺杆菌感染与慢性活动性胃炎密切相关；②幽门螺杆菌在胃内的分布与胃内炎症分布一致；③根除幽门螺杆菌可使炎症消退。但根据Koch法则判断还需要在动物模型中证实，分离的细菌可引起与人类相似的疾病。当时Marshall未找到理想的幽门螺杆菌易感动物，为了及早满足幽门螺杆菌感染引起活动性胃炎的Koch法则，Marshall自己作为志愿者吞服细菌。吞服细菌前、后均行胃镜检查和胃黏膜活检，证实幽门螺杆菌感染可引起活动性胃炎，从而使幽门螺杆菌感染与慢性活动性胃炎之间的关系满足了Koch法则。

Marshall等在1984年首先报道幽门螺杆菌感染与消化性溃疡密切相关。十二指肠溃疡患者胃黏膜中幽门螺杆菌感染率为100%（13/13），胃溃疡患者幽门螺杆菌感染率为77%（18/22）。1988年他们报道了以H ₂-受体拮抗剂西咪替丁、安慰剂等作对照和以铋剂+替硝唑作为根除幽门螺杆菌方案治疗十二指肠溃疡100例的研究。结果显示，治疗8周，幽门螺杆菌根除组的溃疡愈合率为92%，未根除组愈合率为61%（ P<0.001）；溃疡愈合后随访发现，幽门螺杆菌根除组的溃疡年复发率为21%，未根除组的溃疡年复发率为84%（ P<0.0001）。这一研究首次发现根除幽门螺杆菌可促进十二指肠溃疡愈合，并显著降低溃疡复发率。这一研究样本数不大，研究结果也比较粗糙（根除幽门螺杆菌后溃疡年复发率21%，远比随后报道的0～10%高），但这是首次报道，意义非凡。此后不久，全球范围大量研究证实了这一结果，而且根除幽门螺杆菌治疗胃溃疡也可获得相同的结果。

Marshall和Warren在幽门螺杆菌方面的研究成果发表后，最初曾受到部分学者怀疑。但随着他们的研究结果被越来越多其他学者证实，幽门螺杆菌感染及其相关疾病的防治在全球范围迅速得到推广，从而产生了巨大的社会效益和经济效益。据此，Marshall和Warren 在2005年获得诺贝尔医学奖（图1-2-4，图1-2-5）。该奖项的表彰词是：他们发现了幽门螺杆菌以及幽门螺杆菌在胃炎和消化性溃疡中的作用；由于这一开创性发现，消化性溃疡不再是一种慢性、常常致残的疾病，而是可以永久地治愈（图1-2-6）。这是消化系统领域中第3项诺贝尔医学奖，前2项分别是俄国生理学家Ivan Pavlov发现胃神经调控（1904年获奖）和苏格兰药理学家James Black等发明H ₂-受体拮抗剂（1988年获奖）。

1.Marshall BJ，Warren JR.Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis.Lancet，1983，1（8336）：1273-1275.

2.Marshall BJ，Warren JR.Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration.Lancet，1984，1（8390）：1311-1315.

3.Langenberg ML，Tytgat GN，Schipper ME，et al.Campylobacter-like organisms in the stomach of patients and healthy individuals.Lancet，1984，1（8390）：1348-1349.

4.Marshall BJ，Armstrong JA，McGechie DB，et al.Attempt to fulfil Koch’s postulates for pyloric Campylobacter.Med J Aust，1985，142（8）：436-439.

5.Marshall BJ，Goodwin CS，Warren JR，et al.Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori.Lancet，1988，2（8626-8627）：1437-1442.

6.Goodwin CS.Helicobacter pylori：10th anniversary of its culture in April 1982. Gut，1993，34（3）：293-294.

7.Marshall B.Helicobacter connections.ChemMedChem，2006，1（8）：783-802.

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