第三节 子宫颈癌预防性疫苗在人群中的应用方法与前景
人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗作为全球第一个对抗癌症的疫苗,目前国际上已有三种HPV预防性疫苗研制成功,上市的国家已超过百余个,欧美很多国家已经把HPV疫苗纳入国家计划免疫项目。本节重点介绍HPV疫苗的适用范围和应用现况,WHO对HPV疫苗的适用人群、年龄和接种的建议,疫苗在我国的适用人群和年龄,我国人群对HPV疫苗的接受度,HPV疫苗引入中国后的成本效果分析和疾病监测以及HPV预防性疫苗与子宫颈癌筛查相结合的综合防治。
一、HPV疫苗的适用范围和应用现况
2007年,世界卫生组织(WHO)通过大量的数据认为两种HPV疫苗(Gardasil和Cervarix)在预防子宫颈癌前病变和子宫颈癌方面,具有良好的安全性。此后,全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)根据美国、澳大利亚、日本和HPV疫苗厂商上市后的监测数据对HPV疫苗的安全性进行了定期审议,2014年3月最新获得的结论仍认为两种HPV疫苗的安全性都很好。2014年10月WHO新发布的立场文件表明,四价疫苗可在9岁以上的女性和男性中用于预防生殖道癌前病变(宫颈、外阴和阴道)、肛门癌前病变、与致癌型HPV基因型相关的子宫颈癌和肛门癌以及与特定的HPV基因型有因果关系的肛门和生殖器疣(尖锐湿疣)。二价疫苗可在9岁以上的女性中用于预防某些与致癌性HPV基因型相关的生殖道(宫颈、外阴和阴道)癌前病变。但是,二价疫苗尚未在男性中开展研究。2014年WHO发布立场文件时,九价疫苗尚未上市,因此WHO立场文件并未对九价疫苗进行讨论。目前,Gardasil®9被批准适用于9~26岁的女性和9~15岁的男性,以预防HPV 16、18、31、33、45、52 和58型引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌,以及HPV 6和11型引起的生殖器疣。全球范围而言,第一代Gardasil疫苗可预防约70%的子宫颈癌;Gardasil®9新增加五种高危型HPV病毒亚型,使Gardasil®9疫苗可预防90%的子宫颈癌,比第一代疫苗显著提高了20%,为子宫颈癌防治提供新契机,未来可能有更为广泛的应用前景。
鉴于HPV预防性疫苗的高度有效性和安全性,目前四价疫苗和二价疫苗已在全球160多个国家和地区上市(包括中国香港、中国澳门和中国台湾省)。截至2014年8月,已有58个国家(占全球国家的30%)在本国的免疫规划中针对女孩接种HPV疫苗,部分国家也为男孩接种HPV疫苗。需指出的是,已引进HPV疫苗的国家多数来自美洲、欧洲和西太平洋区域。我国自2008年开始,已开始在大陆地区开展Gardasil和Cervarix的临床注册试验,经过了8年的不懈努力,2016年7月葛兰素史克公司生产研发的二价Cervarix疫苗获得国家食品药品监督管理局(CFDA)的批准上市。四价疫苗的临床试验也已进入尾声,上市指日可待,而九价疫苗尚未在中国开展临床试验。此外,厦门大学研制的国产二价(针对HPV-16和HPV-18型)HPV预防性疫苗现已顺利完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,2012年底开始在大陆开展Ⅲ期临床注册试验,目前也已4年,正在收集疫苗的有效性结果数据,以期国产的HPV疫苗尽早在中国大陆获批,造福中国妇女。
在等待HPV疫苗上市的过程中,为促进HPV预防性疫苗未来在中国的推广应用,我国各研究学者开展了大量研究。通过各项研究,宣传HPV疫苗并获得我国人群对HPV疫苗的认知和态度,探讨适宜的疫苗接种机构和接种年龄等。本章节将对此进行总结和探讨,为未来我国引入HPV预防性疫苗提出合理建议。
二、WHO对HPV疫苗的适用人群、年龄和接种建议
世界卫生组织在其发布的立场文件中指出子宫颈癌和其他HPV相关疾病在全球性公共卫生问题中的重要性,并鼓励各国将HPV疫苗纳入其国家免疫规划。同时,对HPV疫苗的推荐接种年龄给出建议。因性行为是HPV感染的重要危险因素,WHO推荐在未发生性行为的少女中进行HPV疫苗接种。2009年,WHO发布关于HPV预防性疫苗的第一份立场文件,推荐在全球范围内对9~13岁的女孩进行HPV预防性疫苗接种。2014年10月,经世卫组织免疫战略咨询专家组(SAGE)审核和认可,WHO更新了HPV疫苗的立场文件,进一步为世界各国在大规模免疫规划中HPV疫苗的使用提供卫生政策方面的指导意见。与2009年的立场文件相比,新版本主要通过近年来的文献证据,更新了对不同年龄组人群关于HPV疫苗施行2剂或3剂疫苗接种程序的建议,以期为各国公共卫生官员和免疫规划管理人员提供参考意见。需要指出的是,四价疫苗和二价疫苗最初获得上市许可时均采用3剂接种程序,目前尚无任何国家批准这两种疫苗的2剂次接种程序。
具体而言,WHO对Gardasil和Cervarix推荐的接种程序如下:
1.四价HPV疫苗 对于9~13岁的女孩和男孩,该疫苗可采用2剂次接种程序进行接种(第0、6个月分别接种0.5ml)。如接种第2剂的间隔时间短于6个月,则应接种第3剂。此外,该疫苗也可采取3剂次接种程序(第0、2、6个月分别接种0.5ml)。在接种第1剂后,应至少间隔1个月才能接种第2剂;在接种第2剂后,应至少间隔3个月才能接种第3剂。对于14岁及以上的女孩和男孩,该疫苗应采取3剂次接种程序进行接种(第0、2、6个月分别接种0.5ml)。在接种第1剂后,应至少间隔1个月才能接种第2剂;在接种第2剂后,应至少间隔3个月才能接种第3剂。目前尚未证实需要再给予一剂加强接种。
2.二价HPV疫苗 对于9~14岁的女孩,推荐采用2剂次接种程序(第0、6个月分别接种0.5ml)。第二剂可在首剂后5~7个月间接种。如在首剂接种时,年龄为15岁及以上,推荐采用3剂次接种程序(第0、1、6个月分别接种0.5ml)。第2剂可在首剂后1~2.5个月间接种;第3剂在首剂后5~12个月间接种。在任何年龄,如第2剂接种与首剂接种的间隔时间短于5个月,则须接种第3剂。目前尚未证实需要再给予一剂加强接种。
三、疫苗在中国适用人群和年龄
虽然WHO关于HPV预防性疫苗的立场文件推荐在全球范围内对9~13岁女孩进行HPV疫苗接种,但其也建议各国应充分考虑本国女性初始性行为年龄和通过学校、卫生保健机构或社区场所将免疫服务送达青春期早期女孩的可行性。因性行为是HPV感染的重要危险因素,在未发生性行为的少女中进行HPV疫苗的接种收益率最高。考虑到中国的文化传统和具体国情,HPV疫苗未来在中国大陆推荐的接种年龄,可能和发达国家有所差异。中国医学科学院肿瘤医院赵方辉等的研究显示,中国年轻女性初始性行为一般发生在17岁。考虑到中国九年义务教育等社会因素,中国学者推荐中国女孩接种年龄晚于国际推荐年龄(13~15岁之前),将初中生定为疫苗接种的首选群体。同时,WHO不推荐在资源有限的地区将男性列为HPV疫苗接种的优先重点,中国初中女生将是HPV疫苗接种的主要目标人群。初中生HPV疫苗的免疫接种,可依托于性与生殖健康部门,该部门在学校健康教育方面和传递交流敏感信息方面经验丰富,有助于基于学校的HPV免疫项目的开展。
此外,根据WHO的建议,国家性免疫策略应优先在我国初中女生中获得HPV疫苗较高的接种率。通过协调各类资源,在不影响初中女生疫苗接种或其他有效的子宫颈癌筛查项目资源的情况下,也应建立以社区服务站和乡村卫生所为基础的针对校外青少年的疫苗应用策略,以便在较大的女性青年和年轻妇女群体中开展HPV疫苗接种,使更多人获益。
四、中国人群对HPV疫苗的接受度
在HPV疫苗在中国上市之前,中国学者已预见性地开展大量调查研究,宣传HPV疫苗并获得中国人群对疫苗的认知、接种机构和接种年龄等各方面的态度和建议,为未来HPV预防性疫苗在中国的推广和应用奠定基础。中国医学科学院肿瘤医院的相关研究显示,中国百姓对HPV预防性疫苗的接受度较高(77%~85%),但对其子女接种HPV疫苗的接受度较低(仅36.2%)。而中国大学生对HPV疫苗的接受度高达70.8%。同时,受调查者的HPV相关知识较为欠缺,仅有15%~25%的人听说过HPV,且多数不知道HPV疫苗接种的最佳时间。疫苗的安全性是公众最为关心的问题,且多数公众更希望通过医护人员了解疫苗相关信息,疾病预防控制中心是多数百姓较为信任的疫苗接种机构。开展相关健康教育活动,提高群众对HPV及HPV疫苗的认知度是未来推广疫苗接种的关键。
上述研究结果表明:通过近年来互联网、媒体等宣传,中国妇女对HPV疫苗有了初步的了解,但仍需进一步加强;公众更信任从医护途径获得疫苗相关信息。因此,亟须制定一个有关HPV、子宫颈癌以及其他HPV相关癌症和疾病的总体公共教育及交流项目。医疗卫生系统可走进学校,通过健康宣传讲座、宣传栏等方式向在校学生传播HPV和疫苗的相关信息;国家也应宏观调控科学界、免疫接种、癌症控制和性与生殖健康等部门多方合作,从社会角度提供HPV疫苗的补充信息,协调各方任务与责任,平衡各方权益,共同促进公众对疫苗的认知和接受度。
五、HPV疫苗的成本效果分析
HPV疫苗成本效果的评估对于制定HPV疫苗的接种策略尤为重要。成本效果评估很大程度上会受到以下参数的影响:疫苗价格、实施成本、HPV患病率、疫苗剂次数、进行癌症筛查和治疗状况等。全球范围而言,认为青春期前的女孩接种HPV疫苗通常具备成本效益。尤其是在资源有限的地区,因其他子宫颈癌预防控制措施的覆盖率通常较低,提高青春期前的女孩HPV疫苗的接种率是最具成本效益的子宫颈癌防控措施。此外,在高收入地区进行的大量分析表明,提高女孩HPV接种率比将男孩纳入HPV疫苗接种规划更为经济有效。
对于HPV疫苗不同接种剂次和免疫效能维持的不同时间,国外已完成的多项疫苗卫生经济学模型数据显示:假设女性完成2剂次接种程序的保护期≥20年,则加种第3剂对预防效果的增加非常有限。但是,如果保护期低于10年,加种第3剂所获的额外效益将非常显著。在高收入地区,如果疫苗保护期为10~20年,加种第3剂则不具备成本效益。在低收入地区或中等收入地区,开展2剂次或3剂次HPV疫苗接种的成本效果仍有待进一步研究。因此,鉴于医疗选择的多样性,中国也应建立适合中国国情的卫生经济学预测模型,为中国全面应用HPV疫苗提供基本的流行病学数据,以确定HPV疫苗的卫生保健需求、直接/间接成本、潜在的短期(对早期病变和筛查的影响)和长期效果(对癌症、妇女及家庭生产力的影响)以及间接收益,进一步指导国家财政支出和项目计划的制定。
六、HPV疫苗在中国的价格、支付体系和引入策略
对于HPV疫苗的价格,中国医学科学院肿瘤医院的全国多中心调查显示,中国68%的妇女能承受的价格仅为500元。然而,目前发达国家Cervarix、Gardasil、和Gardasil®9均售价高于300美元,巨大的价格差距可能成为HPV疫苗在中国大陆推广的阻碍。可喜的是,2013年两大HPV疫苗厂商默沙东和葛兰素史克公司均宣布以每剂低于5美元的价格提供HPV疫苗给全球疫苗免疫联盟(GAVI)资助国家。此前,疫苗厂商公布的政府采购价为13美元。中国虽不属GAVI国家,但是仍属欠发达国家,若通过政府采购该疫苗,有望获得更低的价格优惠,同时Gardasil®9的上市和国产疫苗的成功研发也可能会进一步冲击Gardasil和Cervarix疫苗的价格。
最新证据表明,2剂次HPV疫苗接种所产生的抗体几何平均浓度不劣于3剂次疫苗接种程序所产生的抗体,并可显著节约疫苗成本。因此,WHO目前已在特定年龄的人群中推荐2剂次接种程序。以求在保证较好免疫效果的前提下,进一步降低欠发达国家和地区的免疫接种成本。同时,HPV疫苗未来在中国免疫策略的制定需综合考虑政府资金、实施能力、可行性、有效性、卫生资源公平性等多种因素,通过卫生经济学研究寻求最佳实施策略。WHO建议,考虑以分阶段方式引进HPV疫苗的国家,疫苗投放策略的优先重点应是成年后获得子宫颈癌筛查机会较低的人。对于我国,该部分人群指的是偏远贫困地区和少数民族地区的女孩。因此,在全球梯度定价的基础上,中国可尝试形成政府、医疗保险和个人三方费用分摊机制,对不同收入的人群采用不同比例的医疗补助方案。例如,对少数民族等偏远地区实行政策扶持,国家或子宫颈癌防控项目承担HPV疫苗接种的全部费用,优先使该部分人群获得HPV疫苗的免费接种;同时,对子宫颈癌高危重点保护人群实行高额费用补贴方案;对高中低收入阶层形成由低到高国家财政梯度比例补贴支付体系,逐步在中国推广HPV疫苗,力求尽早达到卫生资源的公平分配。对于HPV疫苗的管理方式,亦有学者建议先采用中国计免方案中自费疫苗的管理方式,对其进行统一规范管理,通过市场销售使部分人优先获得HPV疫苗,随着HPV疫苗的普及和应用,最后将其纳入全国免疫接种项目中,尽可能地缩短产品正式注册引入与人民获得健康保健的时间差。
七、疫苗引入中国的必要性
2013年5月,GAVI在肯尼亚9~13岁女孩中推行HPV疫苗免疫接种计划,随后将在加纳、老挝等7个欠发达国家中推行该计划,至2020年该行动将使40个国家约3000万女孩受益。中国近年来经济迅速发展,目前已不属于GAVI资助国家,因Gardasil和Cervarix的全球多中心临床注册试验并未包括中国大陆地区,依国家食品药品监督管理局规定,需重新在中国大陆地区开展临床注册试验方可上市。截至2016年7月,Cervarix成功在中国大陆上市,Gardasil也有望很快上市。
我国学者估算过,若未来中国HPV疫苗(仅包含HPV-16、HPV-18型的疫苗)项目的接种对象为9~15岁女孩,2006年至2012年7年HPV预防性疫苗的免疫接种延迟,可能造成中国5900万女孩错失接种良机。若这部分女孩未来不接受筛查等其他干预措施,她们中将出现38万的子宫颈癌新发病例和21万子宫颈癌死亡病例。因此,HPV疫苗的引入刻不容缓,WHO、国际癌症研究署(IARC)与美国国家癌症研究所(NCI)2013年9月召开工作组会议,讨论可否使用病毒学终点替代疾病作为未来临床有效性试验的主要终点以加速疫苗上市。全球来自不同领域的顶尖专家(包括基础和临床HPV生物学、HPV流行病学、HPV疫苗研发、HPV疫苗试验实施、疫苗批准后监察、子宫颈癌筛查及HPV疫苗管理和实施等)最终达成共识:建议可将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染,作为临床试验的终点来评估疫苗的保护性,通过上市后监测数据最终评估疫苗对疾病的预防效果。会议报告《预防性HPV疫苗试验的主要终点/IARC工作组报告/第7卷》于2014年4月1日在WHO网站正式发布。中国癌症基金会也召集来自预防医学、疫苗研究、HPV病毒学、妇科学、流行病学和统计学等各领域专家,在国内学术界亦达成使用高危型HPV持续感染作为临床注册试验中评价疫苗有效性的替代终点的专家共识。科学界期望借此缩短今后HPV疫苗上市的进程,使中国百姓尽早获益。
八、HPV预防性疫苗与子宫颈癌筛查
2005年,中国开展的以人群为基础的人乳头状瘤病毒感染和子宫颈癌的多中心流行病学调查发现,15~54岁中国女性致癌型HPV的平均感染率高达15.0%。据此推算,中国很大一部分已婚妇女已经感染了HPV,若对这部分人群进行接种将收效甚微。所以在今后20~30年内,筛查仍是成年妇女子宫颈癌预防的主要手段。此外,考虑到目前HPV疫苗所涵盖的HPV型别较少、HPV疫苗接种后疫苗未包含的致癌型HPV优势型别替代和HPV疫苗的免疫效价持续时间等因素,继续开展子宫颈癌筛查是子宫颈癌防控的必须举措。WHO也指出,引进HPV疫苗不应影响制订和继续开展现行有效的子宫颈癌筛查项目或挤占其资金。子宫颈癌已有较成熟的二级筛查措施(如肉眼观察、细胞学、HPV检测等),中国学者目前也逐步开展HPV疫苗和各种筛查措施的卫生经济学评价研究,以期在有限的卫生资源下,寻求子宫颈癌预防的最佳策略。年轻女孩接种HPV疫苗预防新发感染,年长妇女参加宫颈疾病筛查早诊早治,结合一级预防(疫苗接种)和二级预防(疾病筛查)对子宫颈癌进行防治,这一方案有望成为中国子宫颈癌防治的最佳模式。
此外,HPV疫苗免疫接种和有效的子宫颈癌筛查不是子宫颈癌综合防控的全部,而是其中重要的组成部分。完善的防控策略还应包括:教育女性减少可能导致HPV感染的高危行为、培训医务工作者、为妇女提供有关子宫颈癌筛查、诊断和治疗的教育信息以及罹患癌症后提供的治疗和姑息等。只有在社会各界的共同支持下,通过各机构共同努力,依据中国国情建立子宫颈癌防治的最佳模式,才可能使子宫颈癌成为人类战胜的第一个恶性肿瘤。
九、HPV疫苗引入中国后的疾病监测
监测HPV相关疾病既不是启动HPV疫苗接种规划的先决条件,也不是其基本要求,有效监控和评价体系的建立属于疫苗应用后期活动。但是,在HPV疫苗应用初期考虑如何对其评价至关重要。监测HPV疫苗的影响并非易事,应有强大的技术支持,需要获得HPV疫苗接种率(分剂次和年龄)完整而准确的信息,以监测免疫规划的绩效和解释评估疫苗影响力的数据。监测分为过程监测和结果监测。过程指标需要通过常规国家免疫接种项目监测体系来测量(包括不良事件的报告);结果指标是指疫苗对子宫颈癌的预防效果,一般可通过疫苗对HPV相关疾病的预防对其进行早期评价。对于过程监测中发现的任何严重不良事件,迅速开展严格调查有助于维持公众对免疫规划的信心。结果监测可通过监测年轻妇女中不同HPV基因型的感染流行情况来确定疫苗的有效性。
此外,我国亟须完善现有肿瘤登记系统,进一步覆盖全国,通过肿瘤登记点全面获得我国各地区的子宫颈癌发病率和死亡率资料,全面监测、评估疫苗和筛查的效果和我国的子宫颈癌负担。
十、展望
从历史上看,新疫苗往往需要15~20年才能被发展中国家接受并广泛应用,HPV疫苗是人类战胜癌症历程中迈出的最精彩的一步,随着HPV疫苗在中国的上市,社会各界共同努力促进其尽早在中国推广应用,达到较高的覆盖面是中国控制子宫颈癌的关键举措。如何缩短HPV疫苗产品上市和人民获得医疗保健的时间差,如何平衡和结合一级预防(疫苗接种)、二级预防(癌前病变的筛查及早诊早治:细胞学、肉眼观察或HPV检测技术)、癌症治疗、姑息治疗、癌症监测等防治措施,均需要国家决策部门的指导和免疫接种、癌症控制及性与生殖健康等部门的通力协作。希望通过社会各界的共同努力,使子宫颈癌成为人类战胜的第一个恶性肿瘤。
(王少明 乔友林)
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