第二节 国内外预防性HPV疫苗人群干预效果评价
过去半个多世纪，在子宫颈癌的防治研究进程中，有两大历史性的发现使得人类历史上实现了采用一级预防与二级预防相结合的方式有效地控制甚至消除癌症的可能。第一个历史性的发现是：被誉为“现代细胞学之父”的希腊医生Papanicolaou，在1941年首次阐述了阴道（宫颈）细胞学涂片对诊断子宫颈癌的价值，之后巴氏涂片作为一种子宫颈癌的筛查方法被引入临床，并成为临床医学中最有效的筛查方法。第二个历史性的发现是：2008年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一德国病毒学家Harald Zur Hausen在20世纪的80年代初，首次提出人乳头状瘤病毒感染与子宫颈癌密切相关的假设，此后国内外大量的证据使得人们对子宫颈癌和HPV的因果关联基本达成了共识，即HPV感染是子宫颈癌的主要病因。这一发现不但促进了子宫颈癌筛查新技术的发展——将检测HPV DNA作为子宫颈癌的一种筛查手段，同时也揭开了人类医学史上新的篇章——研发了第一种成功用于预防恶性肿瘤的疫苗，即子宫颈癌预防性HPV疫苗。本节旨在阐述预防性HPV疫苗的人群干预效果评价。
一、预防性HPV疫苗的基本情况
目前在世界范围内，有三种预防性HPV疫苗已经研制成功并于2006、2007和2014年相继上市。一种是由英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline Biologyicals，UK）研制生产的针对HPV-16型和HPV-18型的二价疫苗——Cervarix，该疫苗采用了新型佐剂系统（AS04），可以增强免疫反应，延长针对致癌型病毒的保护时间，主要是预防HPV-16型和HPV-18型引起的子宫颈癌及癌前病变。另两种是由美国默沙东公司（Merck & Co，USA）研制生产的针对HPV-6/11/16/18型的四价疫苗——Gardasil和针对HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型的九价疫苗——Gardasil®9。Gardasil可用来预防由HPV-16型和HPV-18型引起的子宫颈癌及癌前病变和由HPV-6型和HPV-11型引起的生殖器疣。Gardasil®9被批准用于预防由HPV-16、18、31、33、45、52及58型引起的子宫颈、外阴、阴道和肛门癌，预防HPV-6或HPV-11型引起的生殖器疣。Gardasil®9对5种其他HPV类型（31、33、45、52和58）增加了保护，这些类型HPV引起大约20%的子宫颈癌。这三种预防性HPV疫苗均经肌肉注射，基本组成见表4-1。
2015年2月19日，《新英格兰杂志》发表了全世界多地区开展的随机、双盲、对照研究显示，Gardasil®9可以有效预防HPV-31、33、45、52、58型别的感染和其所引起的宫颈、阴道、外阴、肛门等癌前病变和癌症，同时也可以产生HPV-6、11、16、18型的相应抗体，其效果非劣效于四价预防性HPV疫苗。
二、国外预防性HPV疫苗的临床试验进展
针对以上三种疫苗开展的大规模的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验在许多国家已经完成，其随后的随访研究也正进行，现分别总结已发表的主要相关研究结果。
表4-1 三种预防性HPV疫苗的基本特征
一项在北美和巴西开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的研究报道，参加研究的1113例15～25岁女性随机分配接受三剂二价HPV-16/-18型病毒样颗粒疫苗或安慰剂，27个月后对于两组结果进行统计分析，结果显示疫苗有高度的免疫原性和安全性；随后对该队列人群继续随访（疫苗组n=393，安慰剂组n=383），结果证实该疫苗对HPV-16/-18型感染和相关的子宫颈高度病变的保护作用达到4.5年；控制新发感染、6个月和12个月持续感染的估计有效率分别为96.9%（95%CI=81.3～99.9）、94.3%（95%CI=63.2～99.9）和100%（95%CI=33.6～100）。初期的效果研究与随后的随访研究数据综合分析显示，疫苗对宫颈上皮内瘤变（CIN）有100%（95%CI=42.4～100）的保护效果，同时对HPV-31型和HPV-45型感染有部分交叉保护作用，结果显示该疫苗具有长期的安全性、免疫原性和有效性。另一项在15～25岁年轻女性中开展的大规模（n= 18 644）的Ⅲ期临床试验的中期分析（平均随访时间：14.8个月）显示，在疫苗接种组有2例CIN2病例发生，安慰剂组有21例CIN2病例发生，在这23例病例中，14例是感染了多种致癌型HPV（疫苗组2例，安慰剂组12例），疫苗对预防HPV-16/18型相关的CIN2病变的有效率为90.4%（95%CI=53.4～99.3），两组间在安全性方面没有差异。Keam总结了19 000例以上15～25岁女性的随机、双盲、安慰剂的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，Ⅱ期临床试验随访至少5.5年，Ⅲ期临床试验的中期随访也已经达到15个月。结果显示HPV-16/18型疫苗预防CIN 2+具有高度有效性，同时对于防止HPV-45型或HPV-31型新发感染或6个月以上持续感染具有交叉保护作用。在桥接试验中10～14岁的少女对于HPV-16/18型疫苗产生的抗体滴度高于15～25岁年轻女性的2倍。AS04佐剂疫苗产生的抗HPV-16/18型抗体反应要高于铝盐佐剂疫苗。
Villa LL等报道了一项有关HPV-6/11/16/18型四价疫苗的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在追踪部分受试对象（552例16～23岁女性中的241例）随访5年后的结果显示，合并的HPV-6/11/16/18相关的持续感染或疾病在疫苗组降低了96%（疫苗组2例，安慰剂组46例）。在疫苗组没有HPV-6/11/16/18相关的子宫颈癌前病变或生殖器疣，而安慰剂组出现6例病例，疫苗保护率为 100%（95%CI=12～100）。5年中，疫苗诱导的抗体滴度始终高于自然感染产生的抗体滴度。Joura EA等在美洲，欧洲和亚洲的18 174名女性（16～26岁）中开展三项随机、安慰剂、对照试验，来验证四价疫苗预防HPV-6/11/16/18型引起的外生殖器疾病包括尖锐湿疣（GW），外阴上皮内瘤和阴道上皮内瘤（VIN1-3，VaIN1-3）的效果。观察终点是HPV-6/11/16/18型相关的GW，VIN1-3，VaIN1-3，阴道或外阴癌。3年的随访结果显示：对于HPV-16和HPV-18型阴性的女性，疫苗100%（95%CI=72～100）的预防HPV-16型和HPV-18型引起的VIN2-3或VaIN2-3；在ITT人群中（意向性治疗分析原则，包括18 174名已经感染了HPV-16型或HPV-18型的女性），疫苗预防HPV-16型或HPV-18型相关的VIN2-3或VaIN2-3的效果为71%（95%CI=37～88）。另外总结三项在亚太地区16～26岁年轻女性人群（n=814）中开展的HPV-6/11/16/18四价预防性HPV疫苗的Ⅲ期临床试验结果显示，疫苗针对HPV-6/11/16/18型引起的宫颈上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变、阴道上皮内瘤变或尖锐湿疣均是100%的保护率，其95%的参考值范围分别为63.1～100或11.8～100。因此，接种四价预防性HPV疫苗可能会明显地降低尖锐湿疣、子宫颈、外阴和阴道上皮内瘤的发病风险。表4-2总结了两个较早上市的预防性HPV疫苗的随访研究结果。近期有文献表明，接种1～2剂疫苗的和全程接种3剂疫苗效果相似。
在美国进行了一项随机、对照国际性临床研究，受试者为1.4万名16～26岁的女性，她们在研究开始前针对疫苗覆盖的全部HPV型别检测均呈阴性。受试者随机接种Gardasil或Gardasil®9。研究结果显示，Gardasil®9在预防5种其他HPV类型（HPV-31/33/45/52/58）所引起的子宫颈癌、外阴及阴道癌方面被确认有97%的效果。此外，基于临床试验受试者具有相似的抗体响应，Gardasil®9预防4种共有HPV-6/11/16/18）引起的疾病与Gardasil有类似的效果。由于5种其他HPV型别所引起的肛门癌发生率较低，对肛门癌的预防结果基于Gardasil证明的78%的有效性及接种Gardasil®9的男女受试者其他的抗体数据。Gardasil®9在女性及9～15岁男性中的有效性在研究中也得到确认，这些研究在该年龄组的大约1200名男性及2800名女性中检测了抗体对这款疫苗的响应。他们的抗体响应与16～26岁女性的抗体响应类似。基于这些结果，这款疫苗在用于这一更年轻年龄组时预计有相似的有效性。
总体而言，预防性HPV疫苗有很好的耐受性、高度免疫原性，能够诱导高的抗体滴度，可以有效降低持续性HPV感染和HPV相关疾病的发生。疫苗对那些从未感染过疫苗覆盖HPV型别的女性，或者先前感染过随后机体自动清除病毒的女性有保护作用，但对那些目前正在感染疫苗覆盖的HPV型别的女性似乎无效。目前有关疫苗接种的卫生经济学效果评价研究已经在一些国家开展，初步结果显示疫苗接种可以降低HPV相关疾病负担，改善人们生存和生活质量，具有较好的成本效益。
三、国内预防性HPV疫苗的临床试验进展
自2008年开始，我国已开始在大陆地区开展四价疫苗Gardasil和二价疫苗Cervarix的临床注册试验。历时8年，2016年Cervarix和Gardasil相继获得中国FDA批准，并将于2017年；令人振奋的是，目前我国已研发成功多种国产HPV疫苗，最具代表性的是厦门大学研制的国产二价（HPV-16和HPV-18型）预防性HPV疫苗。该疫苗在2012年顺利进入Ⅲ期临床试验阶段，现已开展4年，不久将获得有效性数据上交国家审批。目前，默沙东公司的九价HPV疫苗的临床试验也正在筹备阶段，拟在中国大陆地区申请注册。几种HPV疫苗上市后，将为我国女性提供更多的宫颈癌防治措施，我国各界学者正通力合作，为HPV疫苗在中国的推广和应用做了大量的准备工作，希望这一科学成果能更好地造福中国女性。
表4-2 预防性HPV疫苗部分临床试验主要研究结果
（张希 乔友林）