肺癌是发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。每年全球超过100万人因肺癌死亡。在我国，肺癌的发病率及死亡率已居恶性肿瘤之首，其中男性发病率和死亡率居第一位，女性发病率居第二位（低于乳腺癌），死亡率居第一位。预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。近10年来尽管肺癌治疗尤其是驱动基因指导下的分子靶向治疗、免疫治疗已取得了诸多进展，但目前全球肺癌的5年生存率仍仅约16%。其主要原因在于肺癌早期缺乏典型的临床症状，大多数肺癌病人确诊时已为晚期，失去了手术治疗的机会，因此降低肺癌发病率和死亡率的关键应侧重于肺癌的预防和早期发现。

肺癌的分子流行病学主要研究个体对环境致癌因素的敏感性差异和遗传易感性。与肺癌发生相关的环境暴露因素包括烟草烟雾、放射性化合物、石棉、重金属和多环芳香族化合物等，且越来越多的证据表明遗传因素在肺癌的发生中起至关重要的作用。研究环境和遗传因素相互作用的肺癌分子流行病可能未来在预防肺癌、监测群体中肺癌高危人群等方面带来重大突破。

我国是世界上最大的烟草生产和消费国，目前全球有11亿烟民（1/3成年人），并且80%为中～低等收入国家人群，我国占了3.5亿，到2025年，总的吸烟人数可能达到16亿。从20世纪50年代开始，国际上开展了多个关于吸烟与肺癌因果关系的大规模流行病学研究，结果充分表明吸烟与肺癌发生关系密切，吸烟量愈大，患肺癌的风险愈大；而戒烟可以降低肺癌的发病风险。大量证据显示，多环芳香烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、N-亚硝胺类、醛类及易挥发有机物等物质在吸烟诱发肺癌的过程中发挥了重要作用。烟草中的致癌物直接或间接激活与DNA结合，形成DNA加合物，导致细胞中关键DNA发生永久性突变并逐渐累积，使得细胞正常生长通路失调导致恶性肿瘤的发生。我国王文雷等对国内1995—2007年发表的关于肺癌危险因素的研究所进行的Meta分析结果显示，中国人群中吸烟患肺癌的风险是不吸烟者的 2.78 倍（OR=2.78，95%CI：2.34～3.30）。

许多已知的职业/环境相关致癌物质，包括石棉、砷、煤气、铬酸盐、镍和二氧化硅。其中一些已证明与吸烟存在相互作用，能成倍增加肺癌的发生风险，这种协同作用最明确的例子是石棉。氡气的辐射也被认为与吸烟有协同作用，但研究数据不完全一致。现有证据表明，氡和吸烟行为的共同作用超过累加，但不成倍增长。在美国新泽西州、爱荷华州和密苏里州进行的大规模关于住宅区氡暴露的病例对照研究表明，吸烟后，长期住宅区氡暴露是人群中肺癌发生的第二大病因。除了上述致癌物，膳食因素包括类胡萝卜素、维生素、水果、蔬菜和肉类也被认为可能是肺癌发生的潜在风险影响因素，但研究结论不相一致。

大量证据显示，多环芳香烃类（PAHs）、N-亚硝胺类、醛类及易挥发有机物等物质在吸烟诱发肺癌的过程中发挥了重要作用。这些致癌物大部分不具备生物活性，需经体内代谢酶活化后，才能与DNA发生加合，造成基因损伤启动致癌过程。大量流行病学研究致力于参与致癌物代谢的基因与肺癌易感性的流行病学研究，结果发现，细胞色素氧化酶P450s（CYP450s）对于PAHs的代谢活化具有非常重要的作用；而谷胱甘肽-S-转移酶（glutathione S-transferase，GSTs）、尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（uridine diphosphate-glucuronate transferase，UGTs）、环氧化物水解酶及硫酸酯酶等可将香烟中的致癌物以无毒的形式排出体外，从而参与这些致癌物的代谢解毒过程。研究发现具有较高代谢活化能力的酶和较低解毒能力酶的个体发生肺癌的风险会更高。随着编码这些代谢酶的基因被克隆，大量研究致力于上述基因功能多态性与肺癌发生的关系，最终有助于评估个体暴露于烟草等致癌物质发生肺癌的风险。其中有代表性的候选基因阐述如下：

PAHs和亚硝胺（重要的烟草致癌物）需要通过CYP450s的代谢激活来发挥它们的基因毒性作用。CYP1A1和CYP2E1对于PAHs的激活是重要的，GSTmu在PAHs活化的中间产物的解毒中起主要作用。一些其他酶如：微粒体环氧化物水解酶（microsomal epoxide hydrolase，MEH）和N-乙酰化2（NAT2），在不同底物的激活和解毒中起双重作用。这些酶对于不同的作用底物其活性表现出较大的个体差异。现有研究认为这些酶的基因多态性是导致不同个体活性差别较大的根本原因，与肺癌易感性密切相关。

致癌物如PAHs和芳基胺通过CYP450s（即CYP1A1）活化导致反应性化学产物的形成，共价结合到DNA以形成致癌物-DNA加合物。这一反应过程如下：PAHs如苯并芘在体内首先被CYP1A1氧化，形成芳烃氧化物；该代谢物可通过环氧化物水合酶的作用进一步活化形成二氢二醇；二氢二醇可以利用细胞色素P450（CYP3A4）和其他氧化系统，代谢通过烯烃双键，从而形成二油醚。二醇-环氧化物具有不稳定性，并重排碳酸化，具有较高的反应活性。例如苯并芘-7，8-二醇-9，10-环氧化物主要与鸟苷的环外氨基形成共价键，该反应已被多项研究证实与 HRAS- 1原癌基因的激活有关。

致癌物在体内可通过形成促排泄的共合物（谷胱甘肽、葡糖苷酸和硫酸酯）、酚和四氢呋喃，但是替代（和竞争）的代谢途径可能导致致癌物（如PAHs）失活。代谢活化和解毒之间的平衡以及DNA修复途径的效能可评估PAHs暴露个体的肿瘤发生风险。在多个日本人群中，已报道肺癌的发展与CYP1A1 Msp I的纯合子基因型突变或CYP1A1 Ile-Val多态性之间具有阳性关联，但是在高加索人或非洲裔美国人中并未发现这种联系。在解毒方面，具有GSTM1的纯合子特性（缺失-无GSTmu产物）的个体在不同群体中的肺癌风险增加1.2～1.6倍。 mEH、NAD（P）H：醌氧化还原酶 -1（NQO1）、髓过氧化物酶、 NAT2、 p53和 GSTP1的多态性与肺癌的发生风险有关；但结果不完全一致，一些研究还显示这些基因之间、基因与吸烟交互作用在肺癌发病风险中起一定作用。

烟草中的致癌物直接或间接激活与DNA结合，形成DNA加合物，导致基因的损伤。而细胞内存在一整套强大的修复系统，当细胞在有丝分裂的时候遇到这些DNA损伤，可以清除这些DNA加合物，并通过DNA修复相关酶类保持DNA的正常结构。最近已发现多个DNA修复基因的多态性包括8-氧代鸟嘌呤糖基化酶1（ OGG1）、X射线修复交叉互补基因1（ XRCC1）、着色性干皮病C（ XPC）、 XPD、 XPF和 XRCC3等，及这些基因相互关联，与较低的DNA修复能力和吸烟相关肺癌的高风险相关。如果DNA加合物逃脱DNA修复机制，它们可能导致错误编码，最终形成突变。这些突变的积累可以触发癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活，并且可允许细胞无限分裂，导致癌症的发生。

一系列病例对照研究比较了肺癌病人家族与对照家族中一级亲属肺癌的发生风险。Takahata和Lilienfeld研究纳入270例肺癌病人和270例对照（匹配年龄、民族、性别和地区），并评估父母和兄弟姐妹的吸烟状态，结果发现在肺癌病人的亲属中，肺癌死亡率增加。在男性中，肺癌发生风险与吸烟的关联比家族遗传因素强；而在女性中，家族遗传因素似乎占主导地位；病例组的吸烟亲属与对照组相比，肺癌死亡率的相对风险为2～2.5倍，提示吸烟和家族因素对肺癌发生风险具有协同作用。虽然一些归因于家族性的肺癌发生风险可能与吸烟量的相关性超过吸烟状态，但肺癌病人的非吸烟亲属仍比对照组非吸烟亲属具有更高的风险。Ooi等在路易斯安那州这个肺癌高发病率的地区，研究336例已故肺癌病人的一级亲属，以及307例一级亲属的配偶，除了获取吸烟行为的定量数据，还评估了环境和职业暴露风险。在校正这些因素后，病例组亲属与对照组相比，肺癌的相对风险为2.4倍。女性亲属比男性亲属表现出更强的家族聚集性。在路易斯安那州的不同地区进行的一项小样本的研究中，Sellers等发现与对照组配偶的兄弟姐妹相比，肺癌病人的兄弟姐妹患肺癌相对危险度为2.5。Shaw等研究了来自南得克萨斯州的家庭，并发现有肺癌亲属者肺癌的发病年龄更小。在底特律地区最近的一个基于人口的家系研究中，包括257例非吸烟肺癌病人和他们2252位亲属，对照组为277例非吸烟者和他们的2408位亲属；在40～59岁年龄组，一级亲属中肺癌的发生风险为7.2倍（95%可信区间：1.3～39.7）；而肺癌家族史阳性并不增加60～84岁的非吸烟者或其亲属的肺癌风险。提示受家族遗传因素影响的肺癌病人发病的年龄要早于散发病人。

肺癌分子流行病学研究侧重于肺癌预防、筛查肺癌高危人群、肺癌早期发现的探索，但目前应用于大样本人群的筛查还存在很多问题，如还需寻找高敏感性和特异性的生物标志物，利用基因多态性评估肺癌风险的数据还有待于积累和验证，环境暴露和遗传因素的交互作用还需进一步验证，检测费用昂贵等。随着大样本数据库的积累和更多循证医学证据的出现，及现代分子生物学和分子遗传学技术的快速发展，相信未来肺癌分子流行病学将在肺癌预防和早期诊断等方面带来重大突破。

1.Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

2.Christiani DC. Utilization of biomarker data for clinical and environmental intervention. Environ Health Perspect，1996，104（Suppl 5）：921-925.

3.Curbing the epidemic：governments and the economics of tobacco control. The World Bank. Tob Control，1999，8（2）：196-201.

4.Doll R，Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung；preliminary report. Br Med J，1950，2（4682）：739-748.

5.Wynder EL，Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma；a study of 684 proved cases. J Am Med Assoc，1950，143（4）：329-336.

6.王文雷，付莉，崔亚玲，等 . 中国人群肺癌发病危险因素的 Meta分析 . 现代预防医学，2008，35（22）：4336-4338.

7.Selikoff IJ，Hammond EC，Seidman H. Mortality experience of insulation workers in the United States and Canada，1943—1976. Ann NY Acad Sci，1979，330（1）：91-116.

8.Field RW. A review of residential radon case-control epidemiologic studies performed in the United States. Rev Environ Health，2001，16（3）：151-167.

9.Holick CN，Michaud DS，Stolzenberg-Solomon R，et al. Dietary carotenoids，serum beta-carotene，and retinol and risk of lung cancer in the alpha-tocopherol，beta-carotene cohort study. Am J Epidemiol，2002，156（6）：536-547.

10.Ruano-Ravina A，Figueiras A，Barros-Dios JM. Diet and lung cancer：a new approach. Eur J Cancer Prev，2000，9（6）：395-400.

11.The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers.The Alpha-Tocopherol，Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med，1994，330（15）：1029-1035.

12.Watanabe M. Polymorphic CYP genes and disease predisposition--what have the studies shown so far? Toxicol Lett，1998，102-103（3）：167-171.

13.Bartsch H，Nair U，Risch A，et al. Genetic polymorphism of CYP genes，alone or in combination，as a risk modifier of tobacco-related cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2000，9（1）：3-28.

14.Reszka E，Wasowicz W. Significance of genetic polymorphisms in glutathione S-transferase multigene family and lung cancer risk. Int J Occup Med Environ Health，2001，14（2）：99-113.

15.Gelboin HV. Benzo[alpha]pyrene metabolism，activation and carcinogenesis：role and regulation of mixedfunction oxidases and related enzymes. Physiol Rev，1980，60（4）：1107-1166.

16.Badawi AF，Hirvonen A，Bell DA，et al. Role of aromatic amine acetyltransferases，NAT1 and NAT2，in carcinogen-DNA adduct formation in the human urinary bladder. Cancer Res，1995，55（22）：5230-5237.

17.Hein DW，Doll MA，Rustan TD，et al. Metabolic activation of N-hydroxyarylamines and N-hydroxyarylamides by 16 recombinant human NAT2 allozymes：effects of 7 specific NAT2 nucleic acid substitutions. Cancer Res，1995，55（16）：3531-3536.

18.Lee WJ，Brennan P，Boffetta P，et al. Microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lung cancer risk：a quantitative review. Biomarkers，2002，7（3）：230-241.

19.Benhamou S，Lee WJ，Alexandrie AK，et al. Meta- and pooled analyses of the effects of glutathione S-transferase M1 polymorphisms and smoking on lung cancer risk. Carcinogenesis，2002，23（8）：1343-1350.

20.Kiyohara C，Otsu A，Shirakawa T，et al. Genetic polymorphisms and lung cancer susceptibility：a review. Lung Cancer，2002，37（3）：241-256.

21.Miller DP，Neuberg D，DE Vivo I，et al. Smoking and the risk of lung cancer：susceptibility with GSTP1 polymorphisms. Epidemiology，2003，14（5）：545-551.

22.Marshall CJ，Vousden KH，Philips DH. Activation of c-Ha-ras-1 proto-oncogene by in vitro modification with a chemical carcinogen，benzo（a）pyrene diol-epoxide. Nature，1984，310（5978）：586-589.

23.Vousden KH，Bos JL，Marshall CJ，et al. Mutations activating human c-Ha-ras1 protooncogene（HRAS1）induced by chemical carcinogens and depurination. Proc Natl Acad Sci U S A，1986，83（5）：1222-1226.

24.Liu G，Miller DP，Zhou W，et al. Differential association of the codon 72 p53 and GSTM1 polymorphisms on histological subtype of non-small cell lung carcinoma. Cancer Res，2001，61（24）：8718-8722.

25.Miller DP，Liu G，DE Vivo I，et al. Combinations of the variant genotypes of GSTP1，GSTM1，and p53 are associated with an increased lung cancer risk. Cancer Res，2002，62（10）：2819-2823.

26.Feyler A，Voho A，Bouchardy C，et al. Point：myeloperoxidase -463G --> a polymorphism and lung cancer risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2002，11（12）：1550-1554.

27.Wu X，Zhao H，Amos I，et al. p53 genotypes and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity. J Natl Cancer Inst，2002，94（9）：681-690.

28.Matakidou A，Eisen T，Houlston RS. TP53 polymorphisms and lung cancer risk：a systematic review and metaanalysis. Mutagenesis，2003，18（4）：377-385.

29.Spitz MR，Wu X，Wang Y，et al. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients. Cancer Res，2001，61（4）：1354-1357.

30.David-Beabes GL，London SJ. Genetic polymorphism of XRCC1 and lung cancer risk among African-Americans and Caucasians. Lung Cancer，2001，34（3）：333-339.

31.Zhou W，Liu G，Miller DP，et al. Gene-environment interaction for the ERCC2 polymorphisms and cumulative cigarette smoking exposure in lung cancer. Cancer Res，2002，62（5）：1377-1381.

32.Zhou W，Liu G，Miller DP，et al. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2，smoking，and lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2003，12（4）：359-365.

33.Liang G，Xing D，Miao X，et al. Sequence variations in the DNA repair gene XPD and risk of lung cancer in a Chinese population. Int J Cancer，2003，105（5）：669-673.

34.Ito H，Matsuo K，Hamajima N，et al. Gene-environment interactions between the smoking habit and polymorphisms in the DNA repair genes，APE1 Asp148Glu and XRCC1 Arg399Gln，in Japanese lung cancer risk. Carcinogenesis，2004，25（8）：1395-1401.

35.Kuper H，Adam HO，Boffetta P. Tobacco use，cancer causation and public health impact. J Intern Med，2002，251（6）：455-466.

36.Tokuhata GK，Lilienfeld AM. Familial aggregation of lung cancer in humans. J Natl Cancer Inst，1963，30（4）：289-312.

37.Ooi WL，Elston RC，Chen VW，et al. Increased familial risk for lung cancer. J Natl Cancer Inst，1986，76（2）：217-222.

38.Sellers TA，Elston RC，Stewart C，et al. Familial risk of cancer among randomly selected cancer probands. Genet Epidemiol，1988，5（6）：381-391.

39.Shaw GL，Falk RT，Pickle LW，et al. Lung cancer risk associated with cancer in relatives. J Clin Epidemiol，1991，44（4-5）：429-437.

40.Schwartz AG，Yang P，Swanson GM. Familial risk of lung cancer among nonsmokers and their relatives. Am J Epidemiol，1996，144（6）：554-562.