第五章　特发性间质性肺炎

第一节　概述和分类

特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一组原因不明的间质性疾病，主要病变为弥漫性肺泡炎，最终可导致肺纤维化，临床主要表现为进行性的呼吸困难、干咳、肺内可闻及Velcro啰音，常有杵状指(趾)，胸部X线平片示双肺弥漫性网点状阴影，肺功能为限制性通气功能障碍。曾称为弥漫性间质性肺炎，弥漫性肺间质纤维化，特发性肺纤维化和隐源性致纤维化性肺泡炎(crptogenic fibrosing alveolitis，CFA)。在欧洲，隐源性致纤维化性肺泡炎通常还包括结缔组织疾病导致的肺纤维化，不含结缔组织疾病导致的肺纤维化则称为孤立性CFA(lone CFA)。特发性间质性肺炎过去均称为特发性肺纤维化，但随着人们认识的提高，发现特发性肺纤维化仅指普通型间质性肺炎，不包括其他分型，因此，病理学家建议用特发性间质性肺炎更为贴切。

【病因】

病因不明，可能与病毒、细菌感染、吸入的粉尘或气体、药物过敏、自身免疫性疾病有关。但均未得到证实。近年认为系自身免疫性疾病，可能与遗传因素有关，因有些病例有明显的家族史。一些过去诊断的特发性间质性肺炎实际上为表面活性物质基因突变所致。表面活性物质蛋白B、C和ABCA3的基因突变是原来的儿童特发性的间质性肺疾病的病因，在成人也有一些特发性肺纤维化与表面活性物质蛋白C基因、表面活性物质蛋白A2的基因突变有关，近年还发现特发性肺纤维化与TERT和TERC突变有关［1-2］。SFTPA2基因杂合突变(OMIM#178642)和家族性肺纤维化有关［3］。全基因组连锁扫描显示的MUC5B基因启动子的一个普通的变异与家族性和散发性IPF的发展有关［4］。

【发病机制】

特发性间质性肺炎的病理基础为肺泡壁的慢性炎症。肺损伤起因于肺组织对未知的创伤和刺激因素的一种炎症反应。首先，肺泡上皮的损伤，随后大量的血浆蛋白成分的渗出，通过纤维化的方式愈合，最后导致了肺组织的重建，即完全被纤维组织取代。

在肺纤维化的发病过程中，肺泡上皮的损伤为启动因素。损伤发生后，肺部出现炎症、组织成形和组织重塑，为正常的修复过程。如果损伤严重且慢性化，组织炎症和成型的时间延长，导致肺纤维化和肺功能的丧失。单核巨噬细胞在疾病的发生中起重要作用，可分泌中性粒细胞趋化因子，趋化中性粒细胞至肺泡壁，并释放细胞因子破坏细胞壁，引起肺泡炎的形成起重要的作用。目前研究认为，肿瘤坏死因子、白细胞介素-1在启动炎症的反应过程中起重要作用。单核巨噬细胞还能分泌血小板源性生长因子、TGF-β、胰岛素样生长因子和纤连蛋白，而这些细胞因子可刺激成纤维细胞增生和胶原产生［5］。有学者用特异性的TGF-β受体阻滞剂SB-431542治疗诱导产生急性ILD的C57BL6小鼠表明，抑制TGF-β信号系统可以减少自然杀伤细胞的数量及某些炎症趋化因子的表达，从而提示TGF-β在ILD的发病机制中有重要作用。另外，中性粒细胞和肺泡巨噬细胞都可以产生超氧化物自由基，造成肺泡和肺实质的损伤。

【病理及分型】

1972年Liebow基于特定的组织病理所见，将间质性肺炎分为5种不同的类型：普通性型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP)、淋巴细胞样间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)和巨细胞间质性肺炎(giantcell interstitial pneumonia，GIP)。

随着开胸肺活检和电视胸腔镜手术肺活检的开展，1998年Katzenstein提出病理学的新分类。新的分类方法将间质性肺炎分为4类：UIP、DIP、急性间质性肺炎(acute interstitial pneumoni，AIP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)。因为淋巴细胞间质性肺炎多与反应性或肿瘤性的淋巴细胞增殖性疾病有关。因此，将其剔除。闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)因原因不明，一部分与感染、结缔组织疾病、移植相关，且对激素治疗反应好、预后好。因此，也不包括在内。

2002年ATS/ERS将特发性间质性肺炎分为7种类型，除了包括 UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD和AIP外，将淋巴细胞间质性肺炎和隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)即过去BOOP包括在内。COP与特发性BOOP(IBOOP)为同一概念。新的病理分型要求所有的最后诊断由病理学医师和呼吸科医师、放射科医师共同完成，即临床-影像-病理诊断(CRP诊断)［6］，见表5-1。

2012年欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)和美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)又对间质性肺疾病进行了进一步的分类［7］。主要的分类框架仍保留，进一步将特发性间质性肺炎还可分为主要的、少见的和不可分型的特发性间质性肺炎。主要的为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎。主要间质性肺炎分为家族性和非家族性，不论家族性和非家族性均分为慢性纤维化如特发性肺纤维化和特发性非特异性间质性肺炎，急性和亚急性的特发性间质性肺炎如急性间质性肺炎和隐源性机化性肺炎，以及吸烟相关的间质性肺炎如呼吸性细支气管炎伴间质性肺病和脱屑性间质性肺炎。少见的为特发性淋巴间质性肺炎和特发性胸膜肺的弹力纤维增生症，见表5-2。新的分类中，有几点变化：①删掉了隐源性致纤维化性肺泡炎的诊断，只留下特发性肺纤维化这一诊断名称；②已认为特发性非特异性间质性肺炎是一个独特的临床实体，不再用“暂时”二字；③将主要的IIPs与少见的、不可分类的IIPs区分开；④确认了罕见的组织学类型急性纤维素性机化性肺炎和支气管中心型间质纤维化。⑤主要间质性肺炎分为慢性纤维化如特发性肺纤维化和特发性非特异性间质性肺炎，急性和亚急性的间质性肺炎如急性间质性肺炎和隐源性机化性肺炎，以及吸烟相关的间质性肺炎如呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎和脱屑性间质性肺炎；⑥提出了进行临床疾病表现分类；⑦回顾总结了分子和遗传特征。

【疾病临床表现的分类】

弥漫性肺疾病的疾病表现类型及相关治疗方法可大致分为以下5种类型，见表5-3。这种方法对不可分的病例、NSIP最为有用，可以与疾病表现所有5种类型相关。这种疾病的表现分类是IIP的分类补充，不应用来作为理由推迟外科肺活检。这种延迟增加手术并发症的风险，并可能导致不合适的治疗。此分类方法需要实践和临床相关的评估［6，8］。

【诊断流程】

特发性间质性肺炎的诊断强调的是多学科的协作。多学科的方法并不会减少肺活检在特发性间质性肺炎诊断中的重要性；相反，多学科的方法更清楚什么情况下肺活检可以比高分辨CT提供更多的信息，哪些情况时不必要做肺活检。而且，一旦病理学家识别出NSIP或机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)组织学类型，临床医师应考虑以下潜在的原因如过敏性肺炎、胶原血管疾病和药物暴露因素。这些数据强调需要在区域中心使用多学科评估方法对患者进行评价，多学科的数据整合可使临床医师、放射科医师、病理科医师经验积累迅速、诊断水平大大提高。儿童特发性间质性肺炎患者，还应该做表面活性物质蛋白的基因突变的筛查，寻找基因因素。

【鉴别诊断】

1.过敏性肺炎

慢性过敏性肺炎与非特异性间质性肺炎很难鉴别。多学科讨论很重要。过敏性肺炎的高分辨肺CT为小叶中心性分布的结节、上叶分布，可有气体滞留。肺组织病理细支气管中心分布、形成较差的肉芽肿。环境暴露史、循环的过敏原的沉淀抗体IgG的检测对诊断很重要，高达30%的过敏性肺炎找不到过敏原。

2.结缔组织疾病

结缔组织疾病是NSIP的最常见的原因。临床、血清学、HRCT和组织病理发现可有助于结缔组织疾病和特发性间质性肺炎的鉴别。

（刘秀云　江载芳）

参考文献

1.Lawson WE，Loyd JE，Degryse AL.Genetics in pulmonary fibrosis-Familial cases provide clues to the pathoenesis of IPF.Am JMed Sci，2011，341(6)：439-443.

2.Fernandez BA，Fox G，Bhatia R，et al.A Newfoundland cohort of familial and sporadic idiopathic pulmonary fibrosis patients：clinical and genetic features.Respiratory Research，2012，13：64.

3.Moorsel CHMV，Liesbeth TK，Oosterhout MFMV，et al.SFTPA2 Mutations in Familial and Sporadic Idiopathic Interstitial Pneumonia.Am JRespir CritCare Med，2015，192(10)：1249-1252.

4.Seibold MA，Wise AL，Speer MC，et al.A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis.N Engl JMed，2011，364(16)：1503-1512.

5.Wolters PJ，Collard HR，Jones KD.Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Ann Rev Pathol，2014，9：157-179.

6.American Thoracic Society，European Respiratory societ.American Thoracic Society/European Respiratory society Internationalmultidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias.Am J Respir Crit Care Med，2002，165：277-304.

7.TravisWD，Costabel U，Hansell DM，et al.An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement：update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias.Am J Respir Crit Care Med，2013，188：733-748.

8.Ryerson CJ，Urbania TH，Richeldi L，et al.Prevalence and prognosis of unclassifiable interstitial lung disease.Eur Respir J，2013，42：750-757.