生殖细胞在生成的过程中经历了有丝分裂和减数分裂，可以产生各种类型的突变，其中以染色体突变造成的染色体数目异常的频率最高。绝大多数的染色体数目异常会导致胚胎终止发育并流产，据估计约1/3～1/2的自然流产是由此造成。亚染色体突变的频率较低，但大多也会引发流产。少数携带染色体畸变的胎儿可以出生，如21三体综合征、Turner综合征、猫叫综合征患者等，但往往活不到成年或生育力低下。一些没有明显表型的染色体畸变的携带者，其后代也容易流产或患病。因此，生殖细胞中发生的染色体或亚染色体突变一般不会形成家系世代传递（详见第四章）。

生殖细胞在生成的过程也会发生基因突变。据估计每个个体携带有约75个新生基因突变。大多数基因突变并不会导致疾病的发生。但少数发生在关键基因中的突变则可能导致遗传病的发生。如19世纪末20世纪初在欧洲王室发生的血友病B（一种X连锁隐性遗传病，详见第八章），最早出现在英国维多利亚女王的儿子身上。虽然她的女儿都不患病，但作为携带者将这种疾病带入其他的欧洲王室。考察发现维多利亚女王的父辈和英国王室旁支都没有人患此病，因此推测是女王父母或女王自己的生殖细胞发生了一个致病基因突变，导致血友病在这个家族中出现并扩散开来。

体细胞在有丝分裂过程中也可以产生各种突变，而物理、化学因素导致的DNA损伤也可引起基因突变。如果体细胞在胚胎发育早期发生突变并发育成重要器官，也可以导致疾病的发生。例如，约2.5%的21三体综合征（嵌合型）是由正常受精卵在胚胎发育早期的有丝分裂中21号染色体不分离所致（详见第四章）。

最为常见的体细胞突变引起的疾病是肿瘤。由于肿瘤细胞的基因组具有高度的不稳定性，各种类型的突变都很常见，并且随着肿瘤细胞的增殖，其子代细胞携带的突变还会逐渐增加（详见第九章）。体细胞突变不会传递给下一代。

罕见变异在人群中出现的频率很低（＜1%），但并不意味着罕见变异都会引起疾病。实际上大部分罕见变异都是中性变异，只是因为出现较晚或其他原因导致其没有在人群中扩散开来。但是单基因病的致病基因直接导致了疾病的发生，承受了很高的选择压力，因此往往是罕见变异，其频率大多介于0.1%～1%之间。如a ₁-抗胰蛋白酶缺乏症（常染色体隐性遗传）在东亚人群中的发病率约为1/60 000。该病是由 SERPINA1基因的两个罕见变异体所引起，其中S型（Glu264Val变异）比Z型（Glu342Lys变异）更为常见。这两个变异体最初在北欧的高加索人种中出现，随后在欧洲和其他地区逐步扩散开来。目前二者在东亚人群中的频率约为1/250，属于罕见变异体。在单基因病致病基因的定位研究和临床诊断中，应关注患者基因组中的罕见变异位点。

近年的研究发现，一些多基因病的发生也与罕见变异有关，因此相应提出了“常见疾病的易感性是由某些罕见变异所引起”假说（Common Disease Rare Variant，CDRV）。如位于15和16号染色体短臂上的罕见CNV与孤独症的相关性已被多个研究组报道。目前生物芯片和高通量测序技术的成熟和普及，使发现患者携带罕见变异位点变得非常方便快捷，目前已发现了大量与多基因病（如慢性胰腺炎、阿尔兹海默病、精神分裂症等）关联的罕见变异。

虽然人类个体基因组间的差异只有0.1%，但表型却千差万别。人类表型的多样性主要是由遗传多态性决定的，另外也有表观遗传差异的贡献（详见第十一章）。研究表明，很多肉眼可见的性状差异与SNP有关。例如各人种眼睛虹膜颜色的差异，是由 OCA2和 HERC2等基因中的SNP所决定的。

遗传多态性在人群中的频率较高（＞1%），单个多态性位点往往不会直接导致某种疾病的发生。但是如果多个常见变异体在某个个体中同时发生，而且其作用叠加超过一定的阈值，也可能导致多基因病的发生。根据这一观点，Francis Collins于1997年提出了“常见疾病的易感性是由某些常见变异所引起”假说（Common Disease Common Variant，CDCV）。根据这一假说，寻找多基因病相关的遗传多态性位点成为研究这类疾病的热点。如胃癌的发生和恶性程度与在 HER-2基因编码区的一个SNP位点相关。I型艾滋病的易感性与 CCL3L1基因上的CNP有关。精神分裂症是一种遗传率高达80%的多基因病。精神疾病基因组学联合会精神分裂症工作组（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium）进行了一项大规模的精神分裂症相关遗传多态性的研究，并于2014年在 Nature杂志上报道了108个SNP和CNP位点与该病相关。

遗传标记（genetic marker）是指可以用来追踪某一特定DNA序列（包括染色体、染色体某一区域、某个基因等）在家系或细胞系中传递轨迹的一种遗传特征。遗传标记需具有可遗传性和可识别性，并且应具有足够的变异类型。生物可遗传的表型特征和遗传变异体均可作为遗传标记。经典的遗传标记主要是基于个体的性状、蛋白质类型和染色体的结构变异等，曾在物种起源进化、遗传学理论研究、医学诊断等领域发挥过重要的作用。但是，经典遗传标记仅是遗传物质的间接反映，易受环境、检测技术等多种因素的影响，具有很大的局限性。随着分子遗传学和生物技术的迅速发展，基于DNA的分子标记应运而生。与经典遗传标记相比，DNA分子标记具有许多独特的优点，可以弥补和克服在形态学、同工酶活性、蛋白电泳鉴定中的许多缺陷和难题，因而具有广阔的应用前景。

根据技术发展的阶段，DNA分子标记有三代。第一代分子标记是限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphisms，RFLP）。早期曾用于血红蛋白病等疾病的诊断中。因其分析程序复杂、技术难度大、成本高，RFLP标记技术的应用受到一定的限制。目前应用最广泛的是基于常见遗传多态性的第二代和第三代分子标记物。

第二代分子标记物是以微卫星为代表的串联重复序列。微卫星DNA具有以下特点：

（1）种类多、分布广，并按孟德尔共显性方式在人群中世代相传。微卫星广泛分布于真核生物基因组中，大约每隔10～50kb就存在一个微卫星，不仅存在于内含子或非编码区，也存在于编码区及染色体上的其他任一区域。这一特点为在整个基因组中定位更多的基因提供了极大的方便。

（2）在人群中呈高度多态性，表现为正常人群不同个体的某一位点重复序列的重复次数不一样，同一个体的两个同源染色体上重复次数也可以不一样。微卫星串联序列的拷贝数在人群中有很宽的变化范围。

（3）具有遗传连锁不平衡现象。因为上述这些特点，微卫星标记具有广泛的应用，如构建遗传图谱、遗传多样性评估、运用连锁分析进行致病基因的定位、疾病诊断、个体识别以及亲子鉴定等。如法医只需对人DNA样本中的13个微卫星位点进行多态性的分型分析和比较，就能达到个体识别和亲子鉴定的目的，因为任何两个个体（除同卵双胞胎以外）这13个位点完全相同的概率低于10 ^-14，可以说是极为高效和精确。微卫星标记的诸多优点使其在生命科学和医学等领域中发挥着愈来愈重要的作用。

第三代分子标记SNP是目前应用最为广泛的分子标记物之一，具有以下的特点：

（1）SNP在遗传上非常稳定，突变率仅为10 ^-8，在家系中的传递符合孟德尔遗传定律和连锁互换定律。

（2）数量多，分布广且均匀。在人类基因组的30亿个碱基中，平均每1kb中就有一个SNP。研究者可根据SNP制作出高密度的基因图谱，对于单个基因或微小染色体区域的研究和分析具有极大的帮助。

（3）适于快速、高通量的筛查。在基因组筛查的过程中，由于SNP的二等位性，只需做“有或无”的分析，因此用一张基因芯片就可以实现对DNA样品中几百万个SNP的同时检测。

（4）易于估计等位基因频率，进行疾病与基因的关联研究。

因此，SNP广泛应用于遗传学相关的研究。如对 GDF5基因和大骨节病的关联研究表明，该基因5′端非编码区的一个SNP位点（+104T/C）与骨关节炎的发生存在强相关性，含有104C的等位基因的转录能力减弱。在肝脏纤维化的遗传学研究中发现， TLR4基因编码区的两个SNP位点（分别造成D299G和T399I的氨基酸残基的改变）与抵抗肝细胞纤维化有关，为肝脏纤维化的分子机制研究提供了遗传学证据。

由于SNP检测的快速、高通量和低成本的特点，近年来被广泛应用于全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）中。GWAS是指在人类全基因组范围内，以SNP作为主要分子标记，筛选出与疾病相关的基因和遗传变异的方法。这是一种发现多基因病相关基因的有效策略，为研究复杂疾病的遗传基础打开了一扇大门。2005年， Science杂志报道了第一项GWAS研究，研究对象是年龄相关的黄斑变性患者。随后世界各地的研究人员针对越来越多的复杂疾病进行了GWAS研究，包括冠心病、糖尿病、精神分裂症、乳腺癌等，找到了许多与这些复杂疾病相关的新的基因和染色体区域，为发病机制的研究提供了更多的线索。

在精准医疗方面，SNP位点也极具指导意义。如研究人员发现 ADD2基因与高血压相关。携带 ADD2中某个SNP的高血压患者服用β受体阻断剂后，心脏收缩血压会显著低于平均水平。因此了解基因变异与疾病和药效的关系，有助于医生针对不同病人采取最有效的治疗方案。

迄今为止，SNP的筛查技术和方法越来越简便、精确和高通量，发现的SNP的数量也急剧增多。越来越多的研究使用SNP分子标记，引领着遗传分析、疾病诊断、基因定位克隆以及精准医疗等多个领域的快速发展。