2011年美国国家科学研究理事会（US National Research Council，NRC）发表了题为“迈向精准医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”的报告，使“精准医学（precision medicine）”一词明朗起来，在文章的附录中作者阐明与常用的“个体化医疗（personalized medicine）”不同，精准医学是想更清楚的表达：尽管很少有针对单个个体的治疗，但可以通过基因组信息将患者分成不同的亚群，然后针对特异性的靶点进行治疗。精准医学概念是应用基因型和组学生物标记，针对不同患者来选择最合适的、以结果为导向的处理或治疗。目前似乎是采取这种新方法的恰当时机：已经有更多可用的基因组数据，同时对人群基因组的变异有了更深的了解。

下面我们举例介绍精准医学的应用。

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，它是由于囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）基因异常引起的，其蛋白产物是一种位于细胞表面的离子通道，能够调节氯离子转运。 CFTR基因突变导致水盐调节异常，通常会影响肺、胰腺和汗腺功能。对该病分子水平异常的认识是人们可以将该病分成不同分子亚群，在一些亚群中离子通道可以到达细胞表面，但不能形成有活性的通道；而在另一些亚群中这些通道不能到达细胞表面，存在于细胞质中。

治疗该病的口服药依伐卡托（ivacaftor），是用来激活位于细胞膜表面的CFTR通道，延长通道的开放时间，因此对于那些突变导致通道不能到达细胞表面的患者而言，该药的作用将非常微小，而对那些通道能够到达细胞表面的患者，该药作用将会非常显著。另一种美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的治疗方法是同时应用依伐卡托和鲁玛卡托（lumacaftor），后者用于改善突变离子通道的细胞内加工和运输。这对于那些占该病85%的患者尤为重要，他们突变的通道蛋白被错误折叠，造成细胞内的降解。同时，如果这些异常的通道蛋白能够逃脱蛋白酶体的降解，就可以到达细胞表面，但是这样的通道仍不能够正常的开关。因此，对于这样的患者来说，联合使用两种药物将更为有效。在这个例子当中，对于囊性纤维化遗传学异常的精确掌握使人们能够针对含有特定功能缺陷的个体选择更为精准的靶向药物。

精准医学另外一个主要的应用领域就是肿瘤学。传统的对实体瘤进行分类的方法主要根据组织来源，然而自从应用ABL1激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）对慢性粒细胞白血病获得成功以后，肿瘤逐渐开始进行分子分类。基因组的特征在一段时间内曾经被作为肺腺癌的治疗选择标准：检测特异性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK）重排可以使用特异性激酶抑制剂进行个体化治疗，例如吉非替尼（gefitinib）针对EGFR，克唑替尼（crizotinib）针对ALK。类似的例子还有针对 BせF突变的黑色素瘤进行BせF抑制的治疗，然而这些药物总的有效时间是非常短的，这主要是通过进一步的体细胞事件产生的抗药性。

更新的可能获得较长时间疗效的是利用免疫治疗。肿瘤往往会有一些特异性的抗原，如癌基因病毒、胚胎发育蛋白或由于体细胞嵌合体形成的新抗原。最初尝试使用T细胞的抗原反应效果令人失望，但人们对抗原呈递细胞如CD28的重要性产生了更深的认识。这使得人们鉴定了T细胞活化的关键步骤，以及由检查点受体细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA4）等介导的自抑途径。针对这些蛋白的抗体迅速地发展起来，而且针对不同肿瘤的“免疫检查点治疗”的临床试验获得了广泛的成功，而且在一些病例中产生了持续的效果。

最近，联合基因组靶向和检查点治疗已经开始出现。事实上，基因组的方法可以通过其他途径使检查点靶向成为可能：RNA测序可以确认检查点配体在肿瘤中的表达和检查点受体在T细胞中的表达。实际上，更为深远的个体化治疗肿瘤的方法是新抗原免疫结合血浆循环肿瘤细胞和肿瘤细胞DNA的检测。

药物基因组学可能是个体化医疗的最早的应用。通过 VKORC1（与凝血因子维生素K的激活相关）和 CYP2C9（细胞色素P450药物代谢酶家族的一个成员）基因分型来优化华法林的剂量获得了成功。FDA很希望能够在药物上进行黑框警示（black box warnings），在可能的情况下进行这样的遗传学检测。然而，这方面主要存在的争论是成本比较高和缺乏可用的大样本患者的基因组信息，因此使得这些宝贵的工具只能应用于临床上一小部分患者，而药物公司也着力于开发那些不需要进行检测的可替代的药物。另一个类似的例子是氯吡格雷（clopidogrel），它是一种用来预防冠状动脉支架血栓的抗血小板药物。一个常见的 CYP2C19的丧失功能的多态（存在于35%的欧洲和非洲血统个体中和60%的亚洲血统个体中）可降低药物前体向活性药物的转化。大量的研究发现在冠脉支架中那些代谢较差的个体药物效果不好，但是也有研究发现效果没有明显的差别。这些结果令人费解，同时这一方法也不适用于那些不通过这一通路代谢的新药物。然而药物基因组学仍然有很远大的前景，因为它可以应用于每个个体对任何一种药物的使用，它的成功将依赖于那些与药物代谢相关的基因型的信息。

总之，基因组学在遗传病中的应用，以及药物基因组学，为其向医学的转化展现了更为广阔的前景（表2-2）。除此之外，还有进一步常规的医学上的应用，如复杂疾病的常见变异预测分析和微生物组测序，以及一些已经应用于临床的靶向方法，如无创性产前诊断等。