急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是重症患者常见合并症，病死率可达30%～60% ^［1］。随着研究深入，AKI不良预后及高病死率与远隔器官损伤具有密切关系逐渐得到证实 ^［2］。有研究显示，AKI患者常常合并ARDS，病死率接近80% ^［3］。ARDS的患者亦常常合并有AKI，发生率为44.3%。因此肺肾交互作用（lung-kidney crosstalk）越来越受到临床重视。本文就肺肾交互作用的机制和临床防治进行综述。

以往认为AKI水钠潴留导致毛细血管静水压增加，进而发生肾源性肺水肿，导致ARDS。有研究显示在AKI初期，动物肺干湿比下降、肺泡灌洗液蛋白含量升高，表明肺血管内皮及肺上皮屏障功能受损，已经发生了ARDS。AKI对肺脏功能影响的主要作用机制有：

Andres-Hernando等 ^［4］研究发现AKI发生后，肺和肾的炎症因子改变相似，并且炎症介质水平与AKI时间相关；AKI发生后4小时即可导致肺部炎症反应，炎性因子白介素（interleukin，IL）-6和IL-1β增加。AKI发生7天后动物的脏器出现明显的损伤，包括肺部炎症反应、血液中炎症因子增加、肝脏损伤和肌肉组织分解代谢增加。研究发现促炎因子IL-6，肺趋化因子1（CXCL1），IL-8增加，但抗炎因子IL-10并没有增加。IL-6、IL-8等促炎因子增加可促使ARDS的进展。这些研究说明AKI激发了促炎因子的释放，抗炎因子合成能力下降，最终导致远隔器官的肺脏损伤。

AKI时氧化应激增强，活性氧（ROS）产生增加可导致一些关键酶紊乱，如一氧化氮合酶、血红素氧化酶等，最终导致AKI ^［6］。研究发现，血红素氧化酶-1（HO-1）可调节AKI保护性细胞因子的生成，在脓毒症所致AKI、心肾综合征、异体移植的排斥反应中具有AKI保护作用，其水平可作为AKI的生物标记物 ^［5］。氧化应激反应在ARDS的发生、发展中同样起到重要作用。有研究显示，在ARDS患者的急性渗出期肺泡上皮细胞中可检测出高表达的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），ROS反应可导致肺泡细胞凋亡，影响多种信号转导通路的表达，在ARDS的发生、发展中具有重要作用 ^［6］。

急性缺血性AKI时可活化细胞和体液免疫，导致肺部的炎症级联反应，T淋巴细胞和肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）可介导肺泡细胞凋亡，毛细血管屏障受损，导致ARDS的发生 ^［7］。也有研究发现，AKI时炎症介质释放，氧化应激等诱导促凋亡FAS-caspases3与抗凋亡Bcl-2失衡，进而导致肺血管内皮、上皮细胞凋亡，导致ARDS ^［8］。总之，过多的肺上皮/内皮细胞的凋亡或肺炎症细胞的延迟凋亡都会导致ARDS的发生。

ARDS本质上是非心源性肺水肿，肺泡上皮、内皮细胞通透性增高和肺间质及肺泡腔中的液体清除率的下降。肺胞Ⅰ型和Ⅱ型细胞表达顶端的钠通道（ENaC）和底端的Na ⁺-K ⁺-ATP酶，主动地泵钠进入肺间质内。为了达到平衡状态，通过水通道蛋白，水顺着渗透压梯度被动地进入肺间质。水通道蛋白和钠通道任何一个受到损伤都会影响肺泡的液体平衡。AKI大鼠模型中发现肺上皮钠通道蛋白、水通道蛋白表达下调，Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性下降 ^［9］，表明水钠通道蛋白在AKI致ARDS的过程中发挥了一定的作用。

ARDS的患者常常合并有AKI，导致患者的病死率增加。Darmon等 ^［10］评估ARDS作为AKI的危险因素。8029例患者中ARDS患者1879例，AKI发生率为44.3%，非ARDS患者AKI发生率为27.4%（ P<0.001）。调整混杂因素后，ARDS是AKI的独立危险因素（OR 11.01，95% CI 6.83～17.73）。住院病死率14.2%，ARDS病死率高于非ARDS患者（27.9%vs 10.0%， P<0.001）；ARDS患者AKI病死率高于非ARDS患者AKI病死率（42.3%vs 20.2%， P<0.001）。结论是ARDS和AKI独立相关，可看作重症患者AKI的独立危险因素。

ARDS对肾功能影响的主要机制如下。

呼吸衰竭患者更易发生AKI，机械通气是AKI发生的独立危险因素 ^［11］。血流动力学和神经体液因素是机械通气导致肾脏灌注下降和AKI的主要机制。机械通气导致胸腔负压减小，静脉回心血量（前负荷）减少，同时机械通气压缩纵隔组织和肺血管系统，增加右心室后负荷，均可以导致心输出量下降，和肾灌注减少；在胸腔压力（肺损伤或胸壁僵直时）或腹压增高的患者（病态肥胖、腹腔间隔室综合征），机械通气增加肾静脉压，减少肾灌注压，降低肾血流量，从而导致AKI。机械通气可改变神经体液系统，影响交感神经、肾素血管紧张素轴（RAS）、非渗透性血管加压素（抗利尿激素，ADH）的释放及心房利钠肽（ANP）的产生 ^［12］。这些神经体液途径的最终作用结果是导致肾血流量减少、肾小球滤过率（GFR）降低、水钠潴留和少尿。

Van den Akker等 ^［13］纳入31项临床研究，就有创机械通气作为AKI危险因素进行系统回顾和荟萃分析，研究机械通气，潮气量，呼吸末正压（PEEP）对AKI的风险关系。按疾病进行分类显示机械通气使AKI发生的风险增加3倍（OR 3.16，95% CI 2.32～4.28， P<0.001），各个亚组（脓毒症、胃肠疾病、H1N1、心脏疾病）分析也显示机械通气增加AKI发生风险。不同潮气量和不同PEEP对AKI的发生没有明显影响，提示此两种参数不能改变AKI发生风险。

低氧血症和高碳酸血症均可对肾脏功能产生明显影响，导致肾功能恶化，发展为AKI。Darmon等 ^［14］就机械通气治疗的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）患者肾功能进行研究。纳入12例ALI患者，患者基础血氧饱和度（SaO ₂）为96%，比较低氧组（SaO ₂在89%）和高氧组（SaO ₂在99%）时肾功能的变化。低氧组和高氧组比较，超声发现肾脏阻力指数（renal resistive index，RI）增加（0.78vs 0.72， P=0.003），提示低氧血症对肾功能有影响。缺血和脓毒症时肾脏细胞由于缺氧可导致线粒体功能受到影响，进一步发展成AKI ^［15］。高碳酸血症可直接影响肾灌注，钠和水的清除。二氧化碳参与肾血管张力调节。高碳酸血症可直接通过刺激肾血管收缩（释放去甲肾上腺素）减少肾血流量，降低GFR；高碳酸血症可间接导致全身血管扩张，触发并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致有效肾灌注降低 ^［16］。

炎症反应释放的炎性介质和AKI发生和发展具有明显的相关性。Liu等 ^［17］检测ARDS患者中IL-6，IL-8，IL-10，血管血友病因子，肿瘤坏死因子α，Ⅰ和Ⅱ型可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNFR-Ⅰ和-Ⅱ），蛋白C，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），表面活性蛋白A，表面活性蛋白D和细胞内黏附分子以及随后AKI的发生情况。876例患者中，209例（24%）出现AKI。180天AKI患者病死率为58%，而非AKI患者为28%（ P<0.001）。IL-6、sTNFR-Ⅰ、sTNFR-Ⅱ和PAI-1在调整相关因素后和AKI具有独立相关性，和疾病的严重程度相关联。从而表明凝血障碍、炎症、中性粒细胞-内皮细胞相互作用在AKI发生、发展中具有重要作用，这些生物和临床风险因素对于AKI具有预测作用。

ARDS和AKI并非单一疾病，两者交互作用，可互为因果，因此单一疗法很难进行有效治疗，往往需要综合治疗方案。体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）联合CRRT，加强血流动力学监测，有效管理容量；有效控制感染，避免肾毒性药物使用；肺保护性通气策略及俯卧位通气；营养支持等都是综合治疗的重要内容。

总而言之，肺肾交互作用在ARDS和AKI的发生、发展中具有重要作用，多种作用机制参与其中，显著影响患者的预后。虽然目前研究取得了一些进展，但仍需要对肺肾交互作用的具体作用机制及临床防治方法进行深入研究。临床医师应充分认识其主要发生机制和重要性，在临床过程中依据患者实际情况综合考虑，兼顾肺肾脏器功能，合理选择实施液体复苏，血液净化，ECMO等综合治疗方案，努力提高患者的生存率。

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