第四部分　重症肾脏与血液净化

传统观念认为脓毒症性AKI的发病机制是急性肾小管坏死、肾血管收缩、肾脏缺血 ^［1］，新的研究发现脓毒症性AKI的病理生理机制与非脓毒症性AKI不同，本文就此简述于下。

既往AKI模型主要是基于动物和人的低动力型休克时肾缺血状态的研究，然而脓毒症患者的心输出量可正常或增加而处于循环高动力状态，所以高动力型脓毒症模型的研究与脓毒症患者的实际情况更为接近。Bellomo研究团队 ^［2］通过对脓毒症性AKI羊模型的研究发现感染性休克时肾血流显著增加，肾血管阻力降低，而肾小球滤过率显著下降，证明脓毒症性AKI在病理生理机制与非脓毒症性AKI时不同，并且提出脓毒症性AKI显示出一种独有的AKI形式：充血性AKI。他们认为肾小球滤过压是由入球小动脉和出球小动脉的关系决定的，当入球小动脉收缩时，肾小球滤过压降低而尿量和肾血流也会降低。但是，当入球小动脉扩张而出球小动脉扩张更为显著时，肾血流会显著增加，而肾小球内压力仍会下降，由此肾小球滤过率也会下降。该团队在随后的2项研究中证实了这一观点 ^［3，4］。以上这些研究质疑了高动力型脓毒症早期发生AKI仅仅与肾脏低灌注有关这一论断，并提出在肾脏充血时已经发生肾功能障碍，提示肾小球内的血流动力学改变可能导致肾小球滤过率的早期下降。相比动物模型，对脓毒症AKI患者的研究有限。Brenner等 ^［5］对8位AKI重症患者经皮放置热稀释法肾血流测定导管后证实即使在全肾血流正常的情况下脓毒症性AKI仍会发生。Prowle等 ^［6］的研究证实脓毒症性AKI患者中肾血流下降并非普遍存在。因此，在表现为循环高动力的脓毒症时，肾血管扩张和肾脏充血是导致AKI发生的重要因素 ^［7，8］，但仍需更多的关于脓毒症性AKI患者的研究来对该机制有更进一步的认识。

目前已有充分的证据支持在脓毒症性AKI的病理生理机制中凋亡相比坏死作用更显著，其中最有力的证据是2010年Nochy等发表的一篇关于脓毒症性AKI的组织病理学研究 ^［9］。该研究将19位死于感染性休克患者的肾活检结果与8位死于创伤患者和9位死于非感染性AKI患者的尸检结果相比较，运用显微镜观察、TUNEL实验和活化caspase3标记3种方法来检测凋亡。结果发现脓毒症性AKI患者发生了急性肾小管凋亡，而非脓毒症性AKI患者几乎没有发生凋亡。凋亡可受一系列调节机制调控，因此这一发现至关重要，有助于寻找新的干预措施防治脓毒症性AKI。

全身性炎症介质如白细胞介素（interleukin，IL）-6，IL-10、巨噬细胞迁移抑制因子等）与脓毒症性AKI的发生发展密切相关 ^［10］。在脓毒症初始阶段炎症因子风暴激活白细胞、内皮细胞、血小板和上皮细胞，导致微循环障碍、缺氧和组织损伤 ^［11］。内皮细胞活化增加血管通透性，上调黏附分子和其他促炎介质的表达，起到至关重要的作用，其中分泌的E-选择素已被证明在脓毒症性AKI晚期白细胞招募到肾脏起了主要作用 ^［12］。而白细胞通过释放促炎因子和损伤相关模式分子直接作用于肾小管上皮细胞，导致这些细胞代谢和功能状态的改变，研究发现这些分子能与Toll样受体（toll-like receptor，TLR）2和TLR4结合而激活肾小管细胞 ^［13］。脓毒症时肾小管中内毒素与肾小管细胞上TLR4结合，造成邻近肾小管细胞的氧化应激 ^［14］。由此可见，TLR4信号途径可能在防治AKI中具有重要价值。另一方面，暴露在炎症和缺氧状态下的肾小管上皮细胞会下调代谢并引起细胞周期阻滞，这种应答反应的核心是线粒体，它能通过线粒体自噬限制进一步损伤及引导功能恢复，因此自噬反应减少或异常自噬时会导致肾小管损伤、肾脏和其他脏器功能障碍 ^［15］。线粒体所涉及的另一个重要现象是细胞周期阻滞。研究已发现，G1细胞周期阻滞中的2个标志物，胰岛素样生长因子结合蛋白7和组织金属蛋白酶抑制剂2，可用于预测重症患者和心脏手术患者AKI的发生 ^［16］，提示AKI的发生发展涉及肾小管上皮细胞的细胞周期阻滞。另外，还原型ATP水平可以诱导细胞周期阻滞而防止细胞进入死亡周期，这些标志物同时能预测肾功能恢复情况 ^［16］。

由于脓毒症性AKI涉及多种不同机制，单一治疗方式无法预防或治愈脓毒症性AKI，基于不同机制采取相应的预防和治疗措施可能更加有利。

临床最常用的方法是肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）。RRT对清除脓毒症性AKI患者的促炎介质以及阻断其凋亡途径有良好的前景，但在种类、剂量和启动时间上尚无最佳方案。碱性磷酸酶能减轻炎症、去除内毒素毒性，而且能将炎症和缺氧状态下产生的三磷酸腺苷转化为腺苷而起到抗炎和组织保护作用，这些作用已被脓毒症性AKI的动物实验和二期临床试验所证实 ^［17］。因此，外源性碱性磷酸酶治疗脓毒症性AKI具有良好的临床应用前景。其他调控炎症反应和凋亡途径的治疗方法尚在研究阶段，比如调控TNF-α信号通路、TLR4信号通路以及调节caspase级联反应等。炎症介质在脓毒症患者的宿主免疫应答、细菌清除和损伤修复中提供必需信号，因此在清除炎症介质治疗中应予以考虑。

液体治疗是脓毒症患者基础治疗手段之一，在脓毒症性AKI患者的早期阶段就应避免容量过负荷 ^［18］，同时注意不同液体对肾功能的影响。2014年一项荟萃分析结果显示脓毒症患者使用羟乙基淀粉进行液体复苏会增加AKI发病率、RRT使用率，所以不建议使用 ^［19］。AKI时微循环障碍会启动缺氧和炎症反应，因此为改善微循环灌注，血管扩张剂包括硝酸甘油、一氧化氮以及调节一氧化氮产物的药物等已在临床应用。对脉管系统具有多重效应的药物，例如他汀类药物 ^［20］和促红细胞生成素 ^［21］，也可能通过增强内皮一氧化氮合酶表达以及降低血管通透性的途径实现预防肾损伤的作用。

总之，传统的关于脓毒症性AKI的发病机制是肾脏缺血，但是这一理论遭到否定，新的研究表明可能机制主要涉及肾血管扩张、肾脏充血、炎症反应和急性肾小管凋亡，这些机制的发现可能有助于AKI的预防和治疗。

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