第一节 甲状腺癌
一、疾病概述
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的1%，其发病率在女性恶性肿瘤中排第5位。按肿瘤的病理类型分为乳头状癌、滤泡状腺癌、未分化癌和髓样癌。除髓样癌外，绝大部分的甲状腺癌起源于甲状腺滤泡上皮细胞。甲状腺癌是近20余年来发病率增长最快的实体恶性肿瘤，年均增长率约6.2%，其中以甲状腺乳头状癌的发病率增长最为显著。
甲状腺癌多发生于青壮年，其平均发病年龄在45岁左右，且以女性居多，男女发病率之比1∶2～1∶4。
甲状腺癌的确切病因尚未十分明确，可能与饮食因素（高碘或缺碘）、放射线接触史、内分泌紊乱、遗传因素等有关，还可能由其他甲状腺良性疾病演变而来。
碘与甲状腺癌的关系目前仍存在一定的争论。多数学者认为碘摄入量的增加不会引起甲状腺癌总发病率的增高，但能使甲状腺癌组织学类型发生改变，即甲状腺乳头状癌的发病率增高，甲状腺滤泡状癌的发病率减低。一些报道已指出甲状腺癌不仅高发于碘缺乏的地方性甲状腺肿流行地区，在一些富碘地区也较常见，但两地区的组织学类型不同，缺碘地区滤泡状腺癌高发，而富碘地区则主要为乳头状腺癌。
放射性损伤容易引发甲状腺细胞的代谢变化，诱导细胞核变性以及抑制甲状腺激素的分泌，从而可能导致甲状腺细胞异常分裂，促使甲状腺癌的发生。抑制甲状腺激素分泌还会使促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）大量释放，进一步促使甲状腺细胞癌变。
甲状腺滤泡具有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能，TSH可以通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长，从而可能诱导甲状腺癌的发生。血清TSH水平增高，容易诱发结节性甲状腺肿。给予诱变剂和TSH刺激后可诱导产生甲状腺滤泡状癌，但TSH刺激能否确定是甲状腺癌发生的致病因素仍有待进一步证实。
甲状腺癌好发于女性，这使得性激素与甲状腺癌的关系备受关注。有研究报道称在甲状腺癌组织中发现了性激素受体，并证实了雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的存在，且在甲状腺癌组织中ER、PR异常表达，这说明甲状腺癌可能是激素依赖性肿瘤，其中雌激素能使甲状腺组织对TSH敏感度增高，从而进一步增加甲状腺癌变风险。因此，雌、孕激素可能是诱发甲状腺癌的重要因素之一。
甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但约20%的髓样癌有家族遗传背景（常染色体显性遗传）。Ⅱ型多发性内分泌瘤综合征（MEN－Ⅱ）属遗传性肿瘤综合征，多首先发生甲状腺髓样癌，此外，还可发生嗜铬细胞瘤，甲状旁腺功能亢进等。
许多甲状腺癌患者，在出现甲状腺癌之前，常有其他甲状腺良性疾病，如结节性甲状腺肿、甲状腺增生、甲状腺腺瘤、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Grave’s病等。
患者自行发现或医院体检发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状。颈部肿块往往为非对称性硬块，肿块可逐渐增大，随吞咽上下移动。若已侵犯气管及邻近组织，则较为固定，活动度较差。
大的肿瘤可以压迫气管，引起气管移位，并可以有不同程度的呼吸障碍症状，当肿瘤侵犯气管，可引起呼吸困难或咯血；压迫食管时，可引起吞咽困难；侵犯喉返神经时可引起声音嘶哑；颈静脉受压时，可出现患侧颈静脉怒张与颜面部水肿等体征。
淋巴结转移症状及血行转移症状，如肺转移和骨转移等。
最为常见，约占甲状腺癌的60%～90%。45岁以下患者居多，女性为主，恶性程度较低，病程缓慢，预后良好。多为单发，也可多发，可伴囊性变，颈部淋巴结转移率高，出现早，发展慢。
占甲状腺癌的15%～20%，可见于任何年龄，多发生于中年女性，原发肿瘤较大，一般单发，恶性程度较高。易发生远处转移，以血行转移为主，主要为肺及骨，颈部淋巴结转移发生晚。
约占甲状腺癌的15%，发病年龄一般在60岁以上，肿瘤高度恶性。临床表现为突然发现的颈部肿块，质地坚硬，表面凹凸不平、边界不清、活动度差且迅速增大。肿瘤广泛侵犯周围组织，往往有压迫症状。颈部淋巴结转移率高，常发生远处转移。部分患者已有多年的甲状腺肿块病史或未经治疗的分化型甲状腺癌病史，若肿块突然急速增大，坚硬如石，并伴有区域淋巴结肿大，需高度警惕。
占甲状腺癌的5%～10%，主要表现是甲状腺的无痛性实硬结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大可成为首发症状，若伴有异源性ACTH，可产生面色潮红、心悸、腹泻、消瘦等类癌综合征的症状，部分患者有远处转移的症状。
一般来说，儿童甲状腺结节50%为恶性，年轻男性单发结节应警惕恶性；有甲状腺癌家族史或颈部放射线接触史的患者发生甲状腺癌的可能性增大；甲状腺髓样癌双侧较少见，但其为自主显性遗传性疾病，有此家族史者要引起足够重视。
甲状腺实质性结节，短期内结节快速无痛性增大，出现压迫症状则恶性可能性大。
查体时注意肿块的位置、大小、形态、数目、质地、活动度，表面是否光滑、有无压痛、是否随吞咽上下移动。此外，还要关注颈部淋巴结是否肿大、质地，有无声音嘶哑及声带活动情况。
明显孤立的甲状腺结节，结节形态不规则，质地硬，表面不光滑，或随吞咽上下移动差或固定，病灶同侧有质硬肿大的淋巴结，有以上表现者需警惕甲状腺癌。
一般用于检测手术或核素治疗后甲状腺癌患者是否复发的早期指标，可以作为特异性的肿瘤标志物，但对于治疗前的甲状腺结节鉴别良恶性并无价值。
正常人的血清和甲状腺组织中检测到的降钙素含量甚微，发生髓样癌时，降钙素明显升高，可作为甲状腺髓样癌特异性肿瘤指标，有利于临床早期诊断与术后随访。如降钙素超过100ng/L，多可诊断髓样癌。
甲状腺癌患者都应进行甲状腺功能检测。甲状腺功能的测定，以确定有无伴发甲状腺功能亢进。疑有慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者应行甲状腺抗体的检测。
可以明确甲状腺结节的形态和位置，甲状腺和甲状腺结节的功能。根据甲状腺结节的吸131I或99mTc的功能，一般可将其分为4类：热结节、温结节、凉结节、冷结节。
甲状腺癌在核素扫描中多呈冷结节或凉结节，很少是温结节，热结节罕见，但冷结节并不一定是恶性病变。核素检查对鉴别甲状腺结节良恶性意义不大。
是一项无创性的检查方法，不但可探测甲状腺结节的位置、数目、大小、形态和内部血流，更重要的是可确定其为囊性还是实质性，有无钙化，有无包膜，对甲状腺癌的诊断有重要意义。
当结节出现下述声像图特征时应怀疑恶性结节，相符的特点越多恶性可能性越大：①低回声或极低回声；②边界不规则，无包膜；③纵横比＞1；④内有微钙化；⑤弹性评分≥3分。B超检查可以显示血管、神经受压或被癌肿包围情况，可以进一步测定血流的通畅度。还可观察颈部淋巴结的情况，辅助诊断。此外对甲状腺小结节的细针穿刺可以在B超引导下操作。
巨大的甲状腺结节或较晚期的甲状腺癌，以及临床怀疑有纵隔甲状腺肿时，都必须做颈部气管正侧位摄片检查，以便了解肿瘤的范围、不同的钙化影像以及与气管、食管的关系。尤其是甲状腺与气管的关系，良性甲状腺肿块往往可引起气管移位，一般不引起气管狭窄；晚期甲状腺癌可浸润气管壁引起气管狭窄，移位反而较轻，气管狭窄多发生在左右径；若前后径狭窄，往往由胸腺癌或其他软组织恶性肿瘤引起。吞钡检查可了解食管是否受累。胸片检查还可了解肺部及纵隔是否有转移。
如果怀疑甲状腺癌已侵犯周围器官和组织或有淋巴结转移，则最好行CT或磁共振检查来了解肿瘤与喉头、气管、食管或重要的神经、血管侵犯的程度及周围淋巴结转移的范围，以利手术方案的制订和判断是否能手术切除。
对于甲状腺结节可行细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）。此方法在国内外应用广泛，操作简便，经济安全，可进一步明确结节的性质。穿刺涂片对诊断乳头状癌的准确性较高，髓样癌和未分化癌也有典型的细胞学图像，但对于诊断滤泡状腺癌有一定困难。对于临床无法触诊的结节目前建议B超引导下行细针穿刺细胞学检查，提高准确率。对于颈淋巴结肿大的病例可行颈部淋巴结活检或细针穿刺细胞学检查。
各种类型的甲状腺炎都可能误诊为甲状腺癌。
常继发于上呼吸道感染，甲状腺滤泡的破坏，释放出胶体及腺体内出现异物反应。少数病情急，体温升高，甲状腺肿胀压痛，多数病情轻，甲状腺腺体变硬，伴有轻压痛。血清T3升高，但甲状腺131I吸收率显著降低，这种分离现象具有诊断价值。病程3个月左右，可自愈，缓解后一般不出现甲减。
多发生于30～50岁女性。大多数表现为无痛性弥漫性甲状腺肿，对称，橡皮样硬度，表面有结节。一般不与周围组织粘连固定，颈部淋巴结无肿大，部分与甲状腺癌并存。血清中检出抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体升高，后期伴甲状腺功能减退。可通过血清学检查及B超鉴别，疑难时，可通过穿刺细胞学检查。
又称纤维性甲状腺炎，多发生在50岁左右的患者，病程较长。常位于一侧，质硬如木样，但保持甲状腺原来的外形，常与周围组织粘连固定并出现压迫症状，表现为呼吸紧迫，甲状腺功能常减退，基础代谢正常或减低，难与甲状腺癌鉴别，可通过穿刺细胞学检查鉴别。
年轻女性居多，多为单发结节，也可多发，可呈囊性或实质性，表面平滑，质地较软，无压痛，吞咽时移动度大，一般无神经损伤症状。如发生囊内出血时，可迅速增大，局部出现胀痛，张力高时表现质硬。核素扫描甲状腺腺瘤可表现为温结节、凉结节或冷结节。B超检查等可帮助诊断，仍鉴别困难时可行穿刺细胞学检查。
多见于中年妇女，病程较长。结节数目及大小不等，一般为多发性结节，累及双侧，早期也可能只有一个结节。结节质软，光滑，无触痛，一般无压迫症状，部分结节可伴囊性变。可通过B超检查鉴别，如有疑难，可行穿刺细胞学检查辅助诊断。
二、检验诊断
甲状腺癌的检验指标包括：肿瘤标志物检测；基因诊断技术的应用；组织细胞学检查；组织病理学检查等。
是甲状腺滤泡上皮分泌的糖蛋白。其血清中浓度主要由4个因素决定：甲状腺的大小、甲状腺的损伤程度、激素以及甲状腺球蛋白抗体的水平。在稳定状态下，甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素。
化学发光免疫法。
Tg≤10μg/L。
甲状腺癌患者术前血清Tg值不能作为肿瘤标志物用于定性诊断，因为其他甲状腺疾病患者血清Tg值也可以升高，而甲状腺癌患者的血清Tg也可以正常。血清Tg水平对甲状腺全切及颈部淋巴结清扫后的监测具有很高的敏感性和特异性，其在动态监测甲状腺癌复发中的意义已经被公认。若甲状腺仍有残留，则检测Tg仅能作为参考，而不如前者的效用大，以免干扰检查结果。
由甲状腺癌滤泡旁细胞（又称C细胞）合成及分泌，主要生理功能是降低血钙的水平。
化学发光免疫法。
男性：0～14ng/L；女性：0～28ng/L。
是甲状腺髓样癌较敏感且特异的肿瘤标志物。在髓样癌中几乎都呈阳性表达且水平升高，对于髓样癌的诊断、判断手术疗效和观察术后复发等有重要意义，在未经刺激的情况下，血清降钙素＞100ng/L，则提示可能存在髓样癌。而且表达程度与髓样癌的分化程度和侵袭生长能力有关。
是凝集素家族的成员，是一种和β－半乳糖苷具有高度亲和力的糖类结合蛋白，具有多种生物学功能，如参与前mRNA剪接、细胞生长调控、细胞黏附、炎症反应、细胞凋亡，并与肿瘤恶性转化和肿瘤转移有密切关系。
免疫组织化学。
Galectin－3在多种肿瘤中的表达，尤其是在分化型甲状腺癌细胞中有较高的阳性率。在PTC细胞胞质中高表达，且呈弥漫性分布，而FTC细胞中多呈局灶性表达，而在ATC或MTC中不表达或较弱表达，在其他正常或良性病变的甲状腺组织类型中较少表达。Galectin－3在各种类型甲状腺肿瘤中的表达仍存在一定争议，也有报道指出，Galectin－3在甲状腺良性病变中也有表达，且表达量不低。最近有研究指出Galectin－3是PTC预后不良的标志物，而其表达与FTC的预后无相关性。
新血管的生成是实体瘤生长和进展过程中很重要的因素。血管内皮生长因子（VEGF）又被称作血管通透性因子，具有强烈的促血管内皮细胞有丝分裂活性，是一类亲肝素的蛋白多肽家族，与甲状腺癌的转移和生长均有一定相关性。VEGF－C又称淋巴管生成因子，是近几年新发现的VEGF家族中的新成员，是唯一能使淋巴管增生的因子，在恶性肿瘤的淋巴结转移中起一定作用。
免疫组织化学，实时聚合酶链反应（RT－PCR）。
研究发现，PTC患者不同年龄间VEGF的表达量不同，且在甲状腺癌早期即有表达。VEGF－C基因表达在易于通过淋巴道转移的PTC组织中均显著高于以血道转移为主的FTC组织，伴有淋巴结转移的PTC的VEGF－C基因表达也显著高于无淋巴结转移者。VEGF－C基因表达有助于鉴别诊断甲状腺癌的不同类型、分期及预后。
Ret基因编码跨膜的酪氨酸激酶受体，是一种蛋白聚合体，主要是神经胶质细胞系源性的神经营养因子，包括GDNF、NIN（neuturin）、ART（artimin）和PSP（persephin）4种。
RT－PCR及测序。
至少有15种，包括Ret/PTC 129，EL KS/Ret及RFP/Ret等。而其重排方式最主要有3种，其中Ret原癌基因分别与同一染色体的H4及EL EI基因重排后产生了Ret/PTC 1、Ret/PTC 3型癌基因，而Ret原癌基因与17号染色体的RIa基因重排后产生了Ret/PTC 2型癌基因。这3种重排方式中，Ret/PTC 1型发生的频率最为常见，Ret/PTC 3型次之，Ret/PTC 2型少见。
第16外显子中有密码子918ATG/ACG突变。第15外显子第883密码子A1a/Thr的纯合子突变。
目前认为90%以上的甲状腺癌均存在Ret基因的重排，Ret基因重排与甲状腺乳头状癌最为密切，Ret基因突变与甲状腺髓样癌的关系最为密切。
在Ret基因重排的甲状腺癌中尤其以甲状腺乳头状癌最为多见，发生率约为40%，也有研究认为是70%以上。RET/PTC 1和RET/PTC 3最常见，所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断。
甲状腺髓样癌中存在不同的Ret基因的特异性点突变，通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。且存在RET突变的MTC患者的存活率在整个生存曲线中显著低下，提示RET突变与MTC预后不良密切相关。
ras基因是一种原癌基因，编码G蛋白样的信号转导蛋白，其产物是相对分子质量为21kD的蛋白质，称为P21蛋白。P21蛋白可与GTP结合参与细胞生长调控等过程。在很多内分泌肿瘤中均存在表达，其有3种分型：K－ras、H－ras及N－ras。
RT－PCR及测序。
ras基因突变在甲状腺癌中绝大多数见于N－ras和H－ras的61位密码子。
在甲状腺癌的作用主要是Ras点突变，而ras基因的重排并不多见。ras基因突变主要在FTC中发生，ras基因突变可作用于甲状腺癌发生的早期，和甲状腺癌的组织分化存在相关性，但并未对细胞的恶性转化起决定性作用。因此，检测ras基因有助于FTC的明确诊断。
BRAF基因是ret及ras的下游信号分子，属于丝氨酸－苏氨酸激酶，是细胞增生、分化及凋亡的重要调节因子。
RT－PCR及测序。
甲状腺癌中的BRAF基因突变主要是其第15外显子上第1796位核苷酸T/A的转换，即密码子599（V599E）的突变。
该基因突变不仅仅存在于PTC和ATC，而且与其他甲状腺癌相关的基因突变不并存。近来研究显示BRAF不仅是PTC的启动者，而且还是PTC细胞增殖、分化的维护者，源于PTC细胞的肿瘤生长也要依赖它，提示其参与了PTC进展的调节。大量研究证实BRAF基因突变与PTC的发生、复发及预后有很大的关系。在目前，BRAF基因突变是PTC中最常见的遗传学事件，其特异性和敏感性均较好，可以作为PTC与FTC、MTC鉴别诊断的标志物，可能成为一个很有发展前景的基因检测位点。
简单方便、经济安全、准确率高，对于甲状腺癌的术前诊断有较高的价值。以下是四种不同病理类型甲状腺癌的细胞学表现。
细胞丰富，呈簇状，细胞边界欠清，细胞可呈立方、柱状、卵圆形，多角形或梭形等。胞质量和染色质差异大。核重叠拥挤，可见乳头结构，乳头外部光整。核染色质呈细颗粒状或粉状。可见核仁、核沟及核内包涵体，有时可见沙粒体。
细胞丰富，呈团簇状排列，滤泡结构可有可无，胞质多少及染色质深浅不一。核重叠、核大、圆形或椭圆形，染色质为粗颗粒样，可见大小不一的核仁，核内包涵体少见。
抽吸物中无明显癌细胞或细胞量过少。细胞量足够时诊断较易，癌细胞多呈孤立的散在分布或团簇状，细胞大小及形态多形性，可见巨大细胞或多核细胞。核偏心，可见古怪核，染色质团块状，核仁不规则，坏死炎症反应常见。
细胞散在分布或松散的簇状，无乳头或滤泡结果，但可有假滤泡结构，细胞大小形态多形性，核多偏心，可见双核及多核细胞，核圆形或椭圆形，核仁不常见，核内包涵体常见，背景可见细颗粒状或淀粉样物。
细针穿刺细胞学检查对甲状腺滤泡性结节的鉴别诊断有一定的困难，因不能反映包膜的情况，需结合病史、体检及实验室检查综合判断。
四种不同病理类型甲状腺癌的组织病理学表现如下：
肉眼多为圆形肿块，切面灰色或灰棕色，无包膜，少数包膜不完整，逐渐向周围浸润。镜下，癌细胞围绕一纤维血管中心轴呈乳头状排列，乳头分支较多。癌细胞立方形或矮柱状，核染色质少，呈透明或毛玻璃样，无核仁。伴有单纯型甲状腺滤泡，间质中常有沙粒体出现。
肉眼观，肿瘤灰白色，有的为结节状，有不完整包膜，酷似腺瘤；有的广泛浸润于甲状腺内，进而侵犯气管壁、气管血管、肌肉及喉返神经。镜下见不同分化程度的滤泡，分化良好者，滤泡结构较规整，细胞异型性亦较低，不易与腺瘤区别，需注意包膜或血管是否有瘤细胞浸润来加以鉴别；分化不良者，滤泡少，滤泡形态不整，有的呈实性细胞巢，细胞异型性较明显，核分裂象多见。少数情况主要由嗜酸性细胞构成，亦称嗜酸性细胞癌。
肉眼观，切面灰白色，常有出血、坏死。根据组织形态可分为小细胞型、巨细胞型和梭形细胞型。小细胞型癌由小圆形细胞构成，呈弥漫分布，与恶性淋巴瘤颇相似。巨细胞型预后最差，镜下癌细胞大小不一，形态各异，常有巨核细胞及多核巨细胞。
肉眼观，散发病例开始多为单个肿块，而家族性病例常为多中心性。肿瘤呈黄褐色，较软，境界清楚，有包膜。镜下瘤细胞为圆形、多角形或梭形小细胞，排列成簇状、索状，偶见小滤泡。间质比较丰富，常有淀粉样物质和钙盐沉积。电镜下，瘤细胞胞质内有直径100～250mm的神经内分泌颗粒。
随着现代科技的进步，检验技术也迅猛发展，甲状腺癌的早期诊断和术前确诊依赖于各种检验技术的综合应用。首先临床医生需重视病史与体检，及时发现甲状腺结节与肿大淋巴结；有无声音嘶哑等压迫体征，同时注意与其他甲状腺疾病鉴别。其次选择必要的辅助检查。B超是甲状腺结节的首选检查方法，可以发现1～3mm微小结节，若结节呈不规则或低回声，边缘不整，无包膜，结节内有细小强光点，且颈淋巴结肿大，应高度怀疑为甲状腺癌（结合弹性评分）；测定甲状腺相关激素（T3，T4，TSH）评估甲状腺的功能状况，测定血清甲状腺抗体（TGAb、TMAb），排外桥本病，测量基础和应激反应时血降钙素水平，或用Ret蛋白基因突变检测帮助诊断髓样癌，用化学发光免疫法测血清Tg来评估甲状腺癌是否复发转移。近年来新的检查技术如螺旋CT、MRI、99mTc－mIBI显像法、PET－CT等，可帮助鉴别甲状腺结节疾病的良恶性，并可评估其与周围组织的相关性以指导手术操作。再次，应开展穿刺活检。目前细针穿刺细胞学检查（FNAC）是鉴别甲状腺良、恶性的首选方法之一，不但可术前定性，且可分型，在一些经验丰富的医院有代替影像学检查的趋势，即使微小病灶，在B超引导下做FNAC也可使不少病例得以诊断。最后，结合基因检测（BRAF，RET，RAS等）技术及免疫化学细胞技术等，诊断敏感性可达85%以上；细针穿刺细胞学检查假阴性率在5%～15%，假阳性率在1%左右，但其对滤泡状腺癌难于定性；FNAC诊断的准确性与操作医生技术的熟练程度以及病理科医生的诊断水平密切相关。诊断困难的主要原因可能是：标本不足、含血太多、广泛坏死、细胞退变、穿刺不当等。最后对可疑甲状腺结节实施手术时应常规开展术中快速冰冻切片检查，对于术前开展了FNAC仍未确诊的甲状腺结节尤为重要。一般术中快速冰冻的确诊率在85%～95%，假阳性率不足1%，可以作为甲状腺癌确诊的指征，而且可初步确定病理学类型。因此在甲状腺手术中应常规开展，使患者得到及时诊断和合理治疗。