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第四节 临床研究的方法学
临床研究与基础研究最大的区别是研究条件受临床工作平台限制。临床研究的步骤包括发现临床问题，形成研究假设，设计研究方案，实施研究项目，分析研究数据，合理解释结果，最终为了解决临床问题。根据研究目的不同，临床研究可以分为病因与危险因素研究，诊断试验评价，预防与治疗效果评价，预后及预后因素研究。临床研究的评价主要包括结果的科学性评价，结果大小的表达，结果是否可推广应用于当前患者。合理的临床研究设计，正确的研究实施与过程管理，科学评价临床研究结果是保证实施高质量临床研究的基本原则。
一、合理的临床研究设计
一个好的临床问题胜过无数平庸的研究，临床问题的提出多来源于日常临床医疗实践，要有创造性、先进性和科学性，要有临床意义和临床价值，并具有可行性。临床问题的提出需遵循PICO原则，P指特定的患病人群（population/participants）；I指干预或者暴露（intervention/exposure），C指对照组或另一种可用于比较的干预措施（comparator/control）；O为结局（outcome）。例如：用抗凝剂和不用抗凝剂相比能否降低缺血性脑卒中患者远期死亡或残疾的风险。
根据不同的临床问题，其基本分类包括：病因与危险因素研究，诊断试验评价，预防与治疗效果评价，预后及预后因素研究。不同的临床问题需要不同的研究设计（表1-1）。
表1-1 临床问题与最佳研究设计
临床研究的设计类型有很多，归纳起来分为两大类：观察性研究（observational study）和试验性研究，后者即临床试验（clinical study）。试验性研究设计者可人为地控制条件，随机分组，有目的的设置各种对照，从而探讨某研究因素与疾病的联系。因此，试验性研究的论证强度较高，结论比较可靠。常用的临床试验包括随机对照试验（randomized controlled trial）、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent control studies）、历史性对照试验（historical control studies）、前后对照试验（before-after study）、序贯试验等。观察性研究和实验性研究最主要的区别是前者不能由研究者人为控制试验条件，只能尽量控制非研究因素的影响，以求得研究结论的真实性。因此，研究结论的论证强度不及试验性研究。临床上常用的观察性研究根据有无对照分为描述性研究和分析性研究，描述性研究包括病例报告、横断面研究等。分析性研究包括病例对照研究（case-control study）、队列研究（cohort study）（前瞻性和回顾性），其设立对照组进行比较性研究，进一步分析和推论、模拟试验性研究，其论证强度较观察性研究为强。临床研究分类图解（图1-1）。2013年1～6月不同学科等级杂志临床研究类型分布（图1-2～图1-4）。
图1-1 临床研究分类
图1-2 临床医学（一级学科）NEJM中临床研究设计的基本类型
图1-3 内科专业（二级学科）Ann Int Med中临床研究设计的基本类型
图1-4 消化专业（三级学科）期刊 Gastroenterology中临床研究设计的基本类型
二、正确的研究实施与过程管理
临床医师在临床诊疗过程中，不仅要善于发现问题，提出问题，尚需重视各类病例资料的收集，注意收集病例的相关数据，如病理、影像、超声、基因多态性等各项临床和实验室数据。临床研究的开展基于这些完整数据的保存。
三、科学评价与临床应用（代表性与应用范围）
临床研究质量评价包括证据的科学性、证据的重要性和证据的实用性。
科学性评价内容包括：有关研究的设计是否科学，提供的证据是否可靠；有效性指这些结果能否真正确定患病的危险因素，是否对疾病的发生、发展起到防治作用；实用性指结果能否用于自己的患者。
知识点
临床研究评价内容
1.科学性评价 根据不同临床研究设计的评价标准进行。
2.结果大小 包括灵敏度与特异度，疗效，生存时间，生命质量，成本效果。
3.推广应用 人群代表性。
证据评价依据证据类型不同，有不同的评价标准。不仅临床指南、系统评价、各种原始临床研究有不同的评价标准，即使相同类型的临床研究，也根据用途不同，标准不同。
知识点
疗效比较研究标准
1.Jadad评分量表 一般系统综述时文献质量评价标准。包括随机序列的产生，随机化隐藏，盲法，退出与失访。
2.Delphi清单 为广泛认可的治疗性研究质量评价标准。包括：①是否采用了随机分组，分组过程是否应用了盲法；②各组严重影响结果的基线资料是否一致；③纳入排除标准是否明确；④结果测量是否应用盲法；⑤干预措施执行者是否实施盲法；⑥受试对象是否实施盲法；⑦主要结果的点估计及估计的精确性；⑧分析中是否包含了意向性分析。
3.Cochrane Reviewer’s Handbook推荐的偏倚风险评估工具 用于Cochrane系统综述评价标准。根据随机序列、隐藏分组、盲法、结果数据不完整、选择性报告结果及其他偏倚六项绘制出风险偏倚评估图。
4.CONSORT声明 论文发表时的报告标准。PRISMA声明包括流程图和清单（27项）两部分内容，全文可以在网站http：//www.prisma-statement.org上免费获得。
在实施某项预防性治疗措施前，应该将治疗措施的必要性、预期效果、风险、费用，以及如果不采取该措施，是否有其他替代措施，其相关效果、风险及费用等信息充分提供给患者，让患者或者医患双方共同作出决定。临床应用时还需要注意以下几点：
（1）三个正确：
使用证据时应在正确的时间、正确的地点使用正确的方法。
（2）研究与实际的差异：
查获的研究证据往往是较好的医生在较好的医院完成的。不同地区、不同医院的就诊患者具体情况及疾病谱存在很大差异。临床研究中，对于服药、治疗、检查等多个环节的细节都很关注，受试者具体情况及依从性也与实际情况存在差异。因此研究时可能会出现较理想的临床结果，而实际应用中，往往很多地方都会打折扣，最终效果可能也与研究结果不一致。
（3）医师应该关注每个患者的具体情况：
即每个患者本身的健康状况、社会经济状况、心理状况都不一样，可能会影响治疗措施的效果。
（4）患者的愿望：
医师应该增进医患沟通，了解并尊重患者的愿望。如果医生认为某方法效果确切，而患者顾虑重重，则医生利用所掌握的证据去说服患者接受治疗，这既是一门艺术，也体现了医师的责任感。
（5）患者的依从性：
依从治疗计划对疗效好坏十分关键。因此建立有效的方案鼓励患者遵照处理计划十分重要，可以根据具体情况开展各种健康教育，提供依从性。