第四节　影响中药药动的因素及合理应用

不同的药物具有不同的药代动力学特征，在一定条件下产生相应的药理效应而防治各种疾病。中药及其复方与个体机体、环境之间存在诸多复杂的因素，它们不仅在量上，而且在质上对中药药代动力学产生各种影响，从而导致中药药效与临床用药的许多差异。

一、药物因素

1.质量　中药的来源除部分人工制品外，绝大部分来自天然的植物、动物、矿物。对来源于植物的中药来说，从种子、种苗到药材、饮片，涉及种质、种植、产地、采收、贮运、炮制等多个环节，采用的技术方法是否合宜，直接影响到中药饮片的质量。《神农本草经》中即说：“阴干曝干，采造时月，生熟土地所出，真伪陈新，并各有法。”《用药法象》也谓：“凡诸草木昆虫，产之有地；根叶花实，采之有时。失其地则性味少异，失其味则性味不全。”不同来源的中药，各种成分的含量难于一致，标准化的中药生产与控制技术体系亟待建立。中药复方由多味药物组成，有效成分更加复杂。中药及复方制剂的质量难于控制，因而对中药药动学的研究增加了难度和不可控性。

2.剂型　中药剂型因素对于中药药动学具有重要影响。金元四大家之一的李东垣曾指出：“大抵汤者荡也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者缓也，不能速去之，其用药之舒缓，而治之意也。”对不同剂型的起效快慢与针对的病情做了形象概括。汤剂服后吸收快，剂量一般较大，可治疗“大病”；散剂要有溶解的过程，可又比丸剂吸收快，可治疗“急病”；而丸剂在体内需要经历崩解、分散等过程，作用相对缓慢、缓和。

同一药物其剂型不同，中药药动学特征不同，药效也各异。如小檗碱片或小檗碱灌肠剂对于肠道感染，远比小檗碱注射剂有效。盐酸小檗碱在水中溶解度很小，其注射剂肌内注射吸收差，很难达到有效抗菌浓度；而口服给药后难以透过肠壁吸收，在肠内形成高浓度，可用以治疗肠道感染。再如补骨脂内酯的药代动力学研究表明，Tpeak以微型灌肠剂最短，约0.5小时；软胶囊次之，约1小时；硬胶囊最长，约2小时。血药浓度以软胶囊最高，微型灌肠剂稍低，硬胶囊最低。

剂型因素对于中药复方制剂的生物利用度及疗效发挥同样起着极为重要的作用，因此在给定处方和用药目的条件下研究新药时，通过生物利用度的研究，可优选适宜剂型，从而发挥最佳疗效。如金银花、黄芩组成的复方中药制剂，以其主要有效成分黄芩苷、绿原酸为指标，测定生物利用度，发现口服液较片剂为优，故该复方中药制剂以选用口服液为宜。对双黄连注射液、栓剂、微型灌肠剂的比较研究表明，栓剂的生物利用度明显高于微型灌肠剂，因此作为直肠给药，栓剂比灌肠剂更合适。

3.制剂工艺　不同的提取方法，所得中药有效成分的数量和质量都可能不同，甚至将有效成分完全丢失，而使制剂减效或无效。如丹参仅用水提醇沉法提取，有效成分丹参酮就大部分被丢失。中药制剂生产中干燥方式不同，制剂的质量和有效性也不一样。常压干燥时间较长，易导致有效成分过热破坏，应根据药物有效成分的性质选用减压干燥、惰性载体沸腾干燥、喷雾干燥及冷冻干燥等方式。固体分散技术对于改进难溶性药物的生物利用度具有良好作用。将难溶药物粉碎到一定程度，以无生理活性的水溶性物质作为载体，制成固体分散物，此时，载体可起增溶剂作用，既能阻止药物微粒的聚集和附聚，又能改善难溶性药物微粒的润湿性等。如将苏合香油、冰片与载体PEG6000制成“苏冰滴丸”，崩解快、溶出时间短，剂量小、起效快。葛根黄豆苷元固体分散物的生物利用度是市售黄豆苷元胶囊的5倍之多。

4.配伍　中药通过配伍组成复方，是中医临床辨证论治的主要方式。中药复方所含成分复杂，各种成分之间可能在吸收、分布、代谢和排泄等环节发生相互作用，从而影响药效物质的生物利用度、改变分布特性等，最终导致药效作用强度甚至作用性质的变化。①在吸收方面：口服是中药最常用的给药途径，中药复方成分可能通过影响跨膜转运、胃肠道pH、胃肠蠕动等影响药效成分的吸收。如对左金丸配伍规律的研究，黄连配伍吴茱萸（6∶1）后，大鼠血浆中小檗碱相对生物利用度增加，t1/2延长；而吴茱萸次碱的Tpeak提前，达峰浓度提高，相对生物利用度增加，可促进黄连生物碱经小肠吸收。②在分布方面：中药“君臣佐使”配伍理论中的使药，其作用包括引经和调和两个方面。引经药“引经报使”，能引导君药等直达病所、发挥疗效。已有较多资料显示，使药能影响其他药物的组织分布，或者增加靶器官中的有效药物浓度。如冠心Ⅱ号方，君药丹参配伍使药降香后，丹参素的t1/2增加，提示丹参素的分布时间延长；丹参素在脑中含量显著提高，降香能促进丹参素在脑中的分布，“芳香开窍，引药上行”。③在代谢方面：最常见的是药物对代谢酶的诱导或抑制作用，目前研究认为，酶抑制作用导致的药物相互作用的临床意义远大于酶诱导作用。基于代谢相互作用机制的中药方剂配伍规律研究日益增多，尤其是对中药“十八反”配伍禁忌的研究。如乌头反半夏、贝母、白蔹，属配伍禁忌，若配伍使用，可能会造成毒副作用。经研究，参与大鼠体内乌头碱代谢的主要是肝微粒体CYP3A和CYP1A1/2；乌头与半夏合用可抑制大鼠CYP1A2、CYP3A1/2酶活性和CYP1A2蛋白质表达水平。④在排泄方面：在肾脏，有的药物可增加肾小球滤过率，或竞争性结合重吸收位点使重吸收减少，导致排泄增加；尿液pH变化或者流量变化，也可影响药物排泄。如雷公藤甲素和甘草配伍给药后，尿液和粪便排出总量比单独给药组增多，提示甘草可影响雷公藤甲素的体内代谢和排泄，可能是甘草对雷公藤甲素的减毒作用机制之一。

二、机体因素

机体因素包括年龄、性别、遗传因素、心理因素等，对于中药来说，更要关注疾病状态与证候变化。

1.疾病状态　药物主要用于病理状态机体，通过研究病理状态下的药代动力学规律，可以为临床制订合理的给药方案提供依据。若决定药物体内过程的组织器官发生病变，则药物的体内代谢行为可能发生显著改变。如胃肠道疾病主要影响药物吸收，心血管疾病主要影响药物分布，肝脏疾病主要影响药物代谢，肾脏疾病主要影响药物排泄。如灯盏花素在正常和角叉菜胶致血栓形成大鼠体内的药代动力学存在显著差异，若从t1/2来看，正常大鼠体内灯盏花素的消除较慢；但从药时曲线和药时AUC分析，模型大鼠体内药物利用更充分。又如麦冬多糖在缺血大鼠心脏的分布大于正常大鼠，表明缺血所导致的EPR效应要强于心肌缺血血流减少对药物分布所带来的负面影响。脑缺血再灌注病理状态对于芍药苷的大鼠体内药代动力学过程有很大的影响，表现为在病理状态下芍药苷AUC值比正常大鼠显著性增大，清除率显著降低，消除t1/2显著延长。研究白芍总苷在急性肝损伤和免疫性肝损伤大鼠与正常大鼠的药代动力学特点，发现模型大鼠Tmax缩短，Cmax增大，t1/2延长，AUC0-t增大，说明免疫性肝损伤大鼠对白芍总苷吸收速度较正常大鼠快，消除速度减慢，吸收量增大。原因可能为肝损伤机体对药物的代谢过程产生了影响，从而导致机体对药物的体内过程发生变化。

2.证候　证候是对疾病状态下整体功能状态的抽象概括。同一中药或复方在不同证型上可能体内过程有别，疗效各异。如对不同证型患者予以口服自拟加味逍遥散，观察患者血清阿魏酸的PK参数，结果显示，脾虚证者的吸收速度常数和消除速度常数均下降，表观一级吸收速率常数升高；肝郁脾虚证者的吸收速度常数、消除速度常数和表观一级吸收速率常数均下降；胃实热证者的消除速度常数和表观一级吸收速率常数均升高。提示三种中医证型患者的吸收、分布和排泄PK特征存在差异。说明不同证型对药物的体内过程有不同的影响。

又如，给予不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤，并测定血清中大黄酸，发现严重实证便秘患者血中大黄酸峰值浓度较轻型实证便秘患者高。原因是把番泻叶苷转变成真正具有活性的大黄酸的反应来源于肠道菌群，这种活性很高的菌株多见于实证患者。实证患者服用三黄泻心汤后，会在消化道内产生大量的活性大黄酸，大黄酸在严重便秘者肠内长时间停积使其吸收增加，故血清大黄酸浓度增高。说明“证”的不同，肠道菌群存在差别，中药口服后其成分在消化道、肝脏的代谢及在消化道的吸收会有所不同，从而导致血药浓度的差异。