小儿肺炎基础研究与中医临证思维
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第一节 病毒性肺炎

病毒病原是儿童社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)的常见病原。近年来的研究资料显示,呼吸道合胞病毒是儿童病毒性肺炎的首位病原,约占30%或以上;其他病原依次为流感病毒甲型(14.5%~29.5%)、流感病毒乙型(9.1%~16.8%)、副流感病毒A(3%~8.0%)、腺病毒(8.4%~9.2%)、疱疹病毒(1.3%~1.7%);此外,还有巨细胞病毒、EB病毒、柯萨奇病毒,以及2种或2种以上病毒混合感染。从临床流行病学调查资料看,呼吸道合胞病毒的感染率呈上升趋势,腺病毒感染的病死率明显下降,新发现病毒如鼻病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒及新型冠状病毒、人禽流感病毒如H7N9、H5N1等传染性极强的变异病毒正在引起人们的关注。

一、呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起婴幼儿下呼吸道感染最主要的病原,在婴幼儿住院病例中,有40%~50%的毛细支气管炎和25%的肺炎是RSV感染所致。原发感染大多发生于2岁以内,通常引起下呼吸道感染。2~6个月的婴儿发病率最高,男孩多于女孩。

儿童RSV感染存在地域差异,同时不同地域的国家RSV感染的流行季节亦不同。芬兰的流行开始于冬季(常为12月份)到次年的春季(常在5月份),以冬季为主要的流行高峰。相似的爆发流行资料最近也在德国、瑞士被报道。朝鲜的流行季节始于初秋,而往往在冬季达到全年的最高峰。意大利为每年10月至次年4月高发。比利时在11月至次年2月为RSV流行时段,其中12月达到高峰。巴西则在每年晚秋或初冬进入高发时段,持续约5个月。

我国香港RSV感染的高峰季节为7~8月。我国台湾则于春季和秋季形成两个高峰。我国北京地区儿童RSV感染流行高峰是冬春季节,夏季几乎检测不到RSV流行;昆明地区高峰是10~12月;广州地区每年的1~4月RSV检出率较高,为主要流行季节,检出率从1月份显著增高,2月达高峰,5月份开始下降,10月最低,这可能与广东地区气候有一定关系,广东属亚热带气候,夏季时间长,1月才开始转冷,特别是2~3月,降雨多,温度低,湿度大,易发生呼吸道感染。

二、腺病毒

腺病毒(adenovirus,ADV)肺炎是危害婴幼儿健康的重要疾病,人腺病毒(HADV)感染在全球范围内存在,占我国婴幼儿病毒性肺炎的20%~30%。HADV感染多见于5岁以下儿童和免疫功能低下者。韩国连续17年HADV检测结果显示HADV感染儿童的平均年龄为2.6岁,其病死率高达5.1%。加拿大则报道HADV感染多见4岁以下婴幼儿。

感染人类的ADV共有49个血清型,引起小儿肺炎最常见的为3、7型。美国报道发现ADV-7和ADV-3分别占ADV检出率的69.9%和24.4%。我国研究发现ADV-3型占64.4%,ADV-7型占31.4%,其次为11、21型,1、2、5、6、14型亦可见到。ADV-3及ADV-7常引起爆发流行,病死率高达16.6%~33.6%。近十年来,我国腺病毒肺炎总体发病率有下降趋势,但在部分地区如长春、天津及武汉仍占首位。腺病毒流行地区广,一般北方地区发病率高于南方。ADV感染无明显的季节性,但冬春季相对较多。

三、流感病毒

流感病毒(influenza virus,IV)在全球范围内流行,因其潜伏期短(一般为1~5天,平均为2天)、病程初起阶段呼吸道分泌物中病毒滴度高,所以常具有突然爆发和感染性传播的特点。流感病毒分为甲、乙、丙3型,其中引起肺炎常见为甲型及新亚型,乙型、丙型较少见。

流感病毒性肺炎是流感主要的并发症和死亡原因之一,常发生于婴幼儿、老年人和慢性病患者。据记载,1918~1919年的西班牙流感和1957年的亚洲流感中死亡的患者,死因多为急进性肺炎。据欧美诸国报道,罹患流感时肺炎的发生率各型之间不同,甲型流感病毒为5%~38%,乙型流感病毒为1.4%~6%。

北半球流感病毒的活动情况是每年10月到次年5月,南半球流感病毒典型高峰在4~8月。热带地区流感病毒可全年流行。甲型流感病毒和乙型流感病毒的连续或重叠的流行波可导致流感病毒活动的时间延长。乙型流感病毒每3~4年会在世界范围内流行一次,但是也会出现2个或3个流感病毒同时在单个季节传播的情况。如在春季晚期从限定范围的爆发中分离到1个发生抗原漂移的病毒,则预示下一季可能会出现相关流感流行。

四、副流感病毒

人副流感病毒(human parainfluenza virus,HPIV)是社区获得性呼吸道感染的常见病原,营养不良、人工喂养、吸烟等是易感因素。流行病学调查显示,急性呼吸道感染的儿童中,40%感染过HPIV;住院的急性呼吸道疾病患儿中,20%由HPIV感染引起。

HPIV流行病学特征与亚型有密切关系。HPIV1、HPIV2感染主要集中于1岁以上儿童,其中HPIV1主要感染7~36个月婴幼儿,高峰为2~3岁。1、2型往往隔1~2年流行一次或隔年交替流行,流行时间为秋末或冬初,个别地区也可每年均有HPIV2流行。HPIV3是HPIV下呼吸道感染中主要的、最常见的病原体,婴幼儿普遍易感,小婴儿尤其易感,也多见于有免疫抑制或慢性疾病的患儿。新生儿和小婴儿HPIV3感染率仅次于RSV,2004~2006年重庆医科大学附属儿童医院对急性呼吸道感染的病毒病原进行分析显示,HPIV3居于第2位,仅次于RSV,但多见于3~5岁的上呼吸道感染患儿。HPIV3几乎常年均可检出,感染率是HPIV中最高的,主要流行于春夏季,持续时间较HPIV1、HPIV2长。HPIV4通常被认为仅散发存在,感染率低,引起的呼吸道疾病症状轻微,重要性一直被忽略。但通过近年的研究,其有引起小范围爆发的报道,且可引起严重的呼吸道感染,其重要性正逐渐被认识。有研究显示,HPIV4感染率占HPIV感染的10.2%(HPIV1、HPIV2、HPIV3分别占20.7%、4.5%、61.4%);感染年龄多在3~6岁,较其他3型高,在6~36个月感染率低;与其他病毒的混合感染率在同型病毒中最低。HIPV4每2年在晚秋及冬季流行,但最新研究发现HPIV4感染在春夏季也高发。

五、鼻病毒

人鼻病毒(human rhinovirus,HRV)在儿童急性下呼吸道感染中占有重要的地位。美国一项针对2岁以下儿童的多中心前瞻性研究结果显示,HRV在急性支气管炎患儿中的检出率为16%,仅次于RSV(64%)。香港的研究结果显示,18岁以下儿童中由HRV感染引起哮喘急性发作、肺炎、急性支气管炎的比例分别为19.9%、11.3%和7.9%。HRV在我国儿童急性下呼吸道感染中占有重要的地位,上海地区急性下呼吸道感染住院患儿中,HRV检出率为13.5%,仅次于RSV(18.7%),并发现HRV所致下呼吸道感染多发生在3岁以内儿童,占检出数的82.6%;北京地区急性支气管炎、肺炎患儿中HRV检出率分别为28.7%和19.0%;重庆地区急性呼吸道感染住院患儿HRV的检出率为15.6%。也有研究显示,1岁以内HRV感染致喘息是提示生后第3年有喘息表现的最大危险因素;生后2岁以内有HRV感染喘息史的儿童,与无HRV感染喘息史者相比,青少年期喘息发生率提高10倍,提示HRV感染可能是哮喘形成的重要因素。

HRV在北半球的温带区域,发病高峰在9月。南半球的温带地区,感染的发生率与北半球的类似。在热带气候区,全年都能测到鼻病毒的活动,但发病高峰可能在秋季。

六、博卡病毒

2005年瑞典的Allander等报道首次发现人博卡病毒(human bocavirus,HBOV),随后澳大利亚、日本、加拿大、法国、德国、美国、丹麦等多个国家和地区均报道了该病毒感染的病例。我国在2006年首次检测到了该病毒。不同国家HBOV检出率略有差异,美国报道HBOV的检出率为5.2%,澳大利亚为5.8%,韩国为8.0%,日本为5.7%,我国阳性检出率为8.3%。HBOV易感年龄在不同文献的报道中不同:Sloots等报道为6个月~2岁,Ma等报道为9个月~2岁7个月,赵林清等报道为6个月~4岁,Weissbrich等报道为18天~8岁,Manning等报道为6~24个月。

HBOV全年都可检测到,流行季节与各地区的气候有关。温带地区HBOV通常在冬季流行,如瑞典斯德哥尔摩HBOV主要在12月至次年4月检出,英国爱丁堡地区HBOV感染高峰集中在12月至次年1月,德国维尔茨堡多在冬季流行。亚热带地区通常在晚春和早夏流行,如澳大利亚昆士兰地区HBOV多在6月检出,美国圣地亚哥HBOV感染高峰在4~5月,约旦阿曼地区HBOV检出率在4月和5月时最高。亚寒带气候的日本札幌地区报道HBOV感染主要发生在1~5月的冬春季节,我国报道HBOV感染主要在1~3月流行。

七、偏肺病毒

2001年BGVan-DenHoogen等首次在儿童鼻咽分泌物中分离到人偏肺病毒(human metapneumovirus,HMPV),此后世界各大洲10余个国家均有HMPV感染的报道。我国北京、香港、重庆、西安等地也相继在呼吸道感染患儿中检测到HMPV病原。HMPV可感染各年龄组人群,但儿童(尤其是婴儿)是重要的易感人群。研究发现5岁以下儿童是HMPV感染的最常见人群,男女感染率无明显差别。美国1982~2001年研究发现HMPV感染的平均年龄为20个月,男女比例1.3:1.8。芬兰报道儿童感染HMPV平均年龄3岁,81%小于5岁,2岁以下儿童感染率最高。日本研究发现90%感染HMPV患儿在5岁以下。瑞典报道,HMPV感染患者中50.3%小于3岁,其中38.5%小于1岁。我国研究报道,HMPV感染年龄在29天~9岁,其中5岁以下占HMPV感染患儿的89.7%,25~60个月占HMPV感染患儿的51.7%,0~12个月占HMPV感染患儿的56.3%,HMPV感染患儿的男女比例为1.65:1。

HMPV感染具有明显季节性,美国研究发现78%的HMPV感染在12月到次年5月,38%在3~4月。韩国报道HMPV感染高峰在2~4月。瑞典研究显示2002~2004年流行高峰在3月,2004~2005年流行高峰在2~3月,2006年流行高峰在4~5月。我国香港报道HMPV感染流行高峰在春、夏季之间;我国台湾报道台湾北部的流行季节主要在春季和夏初之间;我国大陆报道HMPV感染主要发生在12月和次年1月,约占84.4%。

八、柯萨奇病毒

柯萨奇病毒最早是在1948年,Dalldorf和Sickles将美国纽约州Coxsackie小镇2名患麻痹型脊髓灰质炎儿童的粪便接种新生小鼠,分离到一株非脊髓灰质炎病毒的新病毒,并以该镇名字命名。不久后,又发现很多类似病毒,并根据它们对新生小鼠的不同致病性而分为A、B两组。

柯萨奇病毒与人类疾病关系密切,可从散发感染到世界性流行,从无症状感染至各种严重疾病。柯萨奇病毒呈爆发流行,每年在世界许多地方都有发生。这些爆发流行常局限于一地,但也有几乎波及全世界的。据世界卫生组织资料显示,引起流行的最常见的血清型为A9、A16、B3和B5。近十多年来,我国也发生过柯萨奇病毒引起的爆发流行。在非流行期间,以散发病例为主。柯萨奇病毒A21曾在军队中引起过爆发性咽炎。文献还报道过柯萨奇病毒A7引起致死性肺炎的发生。

九、多种病毒混合感染

病毒感染大部分以单一病毒感染为主,也存在2种或2种以上混合感染。随着免疫检测技术的发展,人们发现的双重感染与多重感染现象越来越多。国内的研究结果显示,病毒混合感染中,以呼吸道合胞病毒与流感病毒、流感病毒与副流感病毒、呼吸道合胞病毒与副流感病毒多见,尤其是前者最为多见,平均每年占病毒性肺炎的5%左右。国内也有研究发现,约72%的HADV阳性病例混合感染其他病毒,如呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒A/B、人偏肺病毒和冠状病毒等,且混合感染的临床症状比单纯HADV感染严重,同时也给原发病原的确定带来了困难。韩国、加拿大和美国等地也发现存在HADV和其他病毒的混合感染。HBOV在呼吸道感染患者,包括一部分重型呼吸道感染儿童的呼吸道标本中检出率较高,但常常为混合病原感染,比例高达90%,最常见的混合感染病原体是人呼吸道合胞病毒,其次是副流感病毒、流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒、鼻病毒、肠道病毒等。与之相似的是,很多诱发婴幼儿腹泻的常见病原体,如轮状病毒、星状病毒、诺如病毒、肠道腺病毒以及沙门菌等都能够在HBOVDNA检测阳性的样品中被同时检出。