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五、GCs类药物的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制作用［3］
1.HPA轴的负反馈调节机制
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是神经内分泌系统的重要部分，体内GCs的分泌主要接受该内分泌轴的调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）进入垂体前叶，刺激垂体前叶分泌“促肾上腺皮质激素（ACTH）”，ACTH则作用于肾上腺皮质最终分泌产生肾上腺皮质激素。反过来，GCs在血液中浓度的增加又可以反馈性抑制下丘脑和腺垂体分泌CRH和ACTH，导致肾上腺GCs分泌的减少，ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH，这是一个负反馈的过程，保证了体内GCs含量的平衡。
正常生理状态下，内源性GCs的分泌呈脉冲分泌且有昼夜节律性，清晨醒来时达最高水平，下午和夜晚为低水平，夜间睡眠1～2小时后最低，HPA轴受正常节律调节。
病理状态下，当连续大量使用外源性GCs时，就破坏了正常的分泌节律。由于大量外源性GCs的持续存在，通过HPA轴的负反馈调节作用，抑制了下丘脑和垂体的CRH和ACTH的分泌。肾上腺皮质就停止分泌内源性激素，长期处于停工状态，进而导致肾上腺皮质功能减退，皮质萎缩。
为了把HPA轴的抑制作用降到最低，通常应掌握最小剂量最短疗程的用药原则。儿童用药，应密切观察肾上腺功能的抑制和减退对儿童生长发育期的影响。
2.影响HPA轴抑制作用强弱的因素
HPA轴受抑制的程度和时间长短在患者群中个体差异很大且受多种因素影响。如药物种类、药物剂型、给药途径、用药剂量、给药频率、服药时辰、用药疗程和患者个体敏感性等 ［1］。
（1）用药剂量
1）生理剂量：
内源性及人工合成的GCs在生理剂量下对HPA轴几乎没有抑制作用。
2）药理剂量：
系统性使用超出生理剂量的内源性及人工合成的GCs，均易引起HPA轴抑制。HPA轴的受抑制程度与药物剂量高低有关，剂量越高，HPA轴越容易被抑制 ［4］。
口服和肌注单剂量GCs后，HPA轴抑制作用持续时间见表1-3和表1-4 ［1］。
表1-3 口服单剂量GCs后，HPA轴抑制作用持续时间 ［1］
表1-4 肌注单剂量GCs后，HPA轴抑制作用持续时间 ［1］
（2）服药疗程：
服药疗程长短是导致HPA轴抑制发生的重要因素之一。长期大量服用外源性GCs，在停药时应注意逐渐减量，以免因肾上腺皮质长期被抑制，功能萎缩，不能在短时间内恢复，内源性分泌不足，而外源性又撤药时，可引起撤药综合征，即肾上腺皮质功能减退危象。
（3）给药途径：
全身用GCs较局部用GCs更易产生HPA轴抑制作用。全身用GCs类药物对HPA轴的抑制作用见表1-3和表1-4。
新型吸入型GCs，局部作用强，而全身吸收的生物利用度低，正常治疗剂量下对HPA轴的抑制作用弱，经口吸入GCs后，HPA轴抑制作用与吸入的剂量和个体差异有关，如超出推荐剂量或机体对药物敏感，可导致HPA轴抑制。因吸入的激素也可以吸收进入全身，因此部分有全身活性的激素可引起HPA轴抑制 ［1］。
（4）药物生物半衰期长短：
全身用GCs的作用时间长短可根据生物半衰期分成短效、中效和长效三大类。长效激素作用时间长，对HPA轴的抑制时间也长，可以短期使用或用于其它激素无效的情况下。中效激素抗炎作用持续时间较短，HPA抑制时间也相应缩短，可长期使用。具体数据见表1-3。
（5）药物剂型：
溶液型注射剂吸收快，起效迅速；混悬型注射液在注射部位缓慢吸收，作用时间延长。混悬型注射液对HPA轴的抑制时间因作用时间的延长而延长。
（6）给药频率和用药时辰：
每日早晨将一日剂量顿服，或采用隔日给药的方法，可以最大限度地降低药物对HPA轴的抑制作用。相反，每日多次给药或连续每日给药，打乱了GCs正常的分泌节律，对肾上腺形成持续抑制状态，最终导致肾上腺功能减退。