第十一章 抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多采用综合治疗，包括外科手术、药物治疗（化疗）、放射治疗、免疫治疗、中医治疗等。其中，化疗药物在综合治疗中占有重要地位，药物通过影响恶性肿瘤细胞周期而达到杀灭肿瘤细胞的目的。虽然部分恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈，但大部分实体瘤的疗效并不理想；而且多数抗恶性肿瘤药选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织如骨髓等也产生损害，成为化疗药物剂量及疗程受限的关键因素；此外，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药易产生耐药性是化疗失败的重要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。近年来，针对肿瘤发病机制中的一系列作用靶点，不断研制、开发了新的抗肿瘤药物和疗法，如生物反应调节药、细胞分化诱导药、血管生成抑制药、肿瘤的导向治疗和基因治疗等，尤其是以分子靶向药物为代表的新型抗肿瘤药物治疗手段已取得突破性进展，使肿瘤化疗从姑息性目标逐渐向根治性目标迈进。

第一节 概 述

一、细胞增殖动力学

细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成的过程称细胞增殖周期。按DNA含量的变化可将其分为4期：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期），见图11-1。根据肿瘤细胞生长繁殖的特点可将其分为增殖细胞群和非增殖细胞群。

（一）增殖细胞群

增殖细胞群是指增殖周期中的细胞，不断按指数分裂增殖，代谢活跃，是肿瘤快速生长的细胞基础，此类细胞对药物敏感，药物的疗效也较好。

（二）非增殖细胞群

包括静止细胞群（G0期细胞）、无增殖能力或已分化的细胞及死亡细胞。G0期细胞是有增殖能力但暂不增殖的后备细胞，当增殖周期中细胞被药物杀灭后，G0期细胞即可进入增殖周期，进行生长繁殖。G0期细胞对药物不敏感，是恶性肿瘤复发的根源。无增殖能力或已分化的细胞是老化即将死亡的细胞。在肿瘤细胞中，该类细胞数量少，与药物治疗关系不大。

二、抗恶性肿瘤药的分类

（一）根据药物化学结构和来源分类

1．烷化剂 氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。

2．抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。

3．细胞毒类抗生素 蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌素类等。

4．抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。

5．激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。

6．其他类 铂类化合物和酶等。

（二）根据药物作用的周期特异性分类

1．周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）仅对细胞增殖周期中某一期细胞有较强杀灭作用的药物。

（1）主要作用于S期：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲等。

（2）主要作用于M期：长春碱、长春新碱等。

2．周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）对细胞增殖周期中各期细胞均有杀灭作用的药物，如烷化剂、细胞毒类抗生素、激素类及铂类化合物等。

三、抗恶性肿瘤药的常见毒性反应及其相关药物

抗恶性肿瘤药具有细胞毒作用，而且对细胞的选择性较低，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞特别是快速增殖更新的正常组织的细胞（如骨髓、淋巴组织、胃肠黏膜上皮、毛囊的细胞和生殖细胞等）也产生明显的毒性，重者可危及生命。常见的毒性反应如下。

1．局部反应 包括栓塞性静脉炎和局部组织坏死。前者表现为注入化疗药的静脉部位疼痛、皮肤发红，之后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。后者是由于刺激性强的药物导致局部皮下组织的化学性炎症，表现为局部红肿、疼痛严重，可持续2～3周。如漏药当时未做处理，则可引起局部皮肤坏死，形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。

2．骨髓抑制 绝大多数抗恶性肿瘤药可抑制骨髓造血功能，以粒细胞减少最为常见，也可出现血小板减少，甚至全血细胞减少，引起感染和出血。抗肿瘤药物中糖皮质激素（泼尼松）、博来霉素及长春新碱，对骨髓抑制作用较轻。

3．胃肠反应 表现为恶心、呕吐、食欲不振、口腔溃疡、胃肠溃疡、腹痛、腹泻，重者发生出血性腹泻，可致死。抗代谢药、环磷酰胺、放线菌素D、长春碱、顺铂、白消安、噻替哌等均可引起胃肠反应；顺铂、氮芥、大剂量环磷酰胺致吐作用较为严重，抗代谢药可引起迟发性呕吐，多在化疗后的2～3d出现。

4．毛囊、皮肤、黏膜反应

（1）毛囊的增殖较为活跃，易受抗肿瘤药物的影响而引起脱发，且多为全部脱落。以阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺最为明显。一般停止化疗后头发仍可以生长。

（2）博来霉素极易引起皮肤反应，表现为皮疹、瘙痒、色素沉着、手指和掌部过度角化等；白消安、环磷酰胺、放线菌素D、阿霉素、氟尿嘧啶也可引起色素沉着。

（3）抗代谢药大剂量应用时，常引起严重口腔黏膜反应，表现为充血、水肿、炎症和溃疡等。

5．重要系统毒性

（1）肝脏毒性：如阿糖胞苷引起短暂性转氨酶增加；巯嘌呤可致中毒性肝炎及胆汁淤积；长期应用甲氨蝶呤可引起肝纤维化、肝硬化等。

（2）肾脏损害：长期或大量应用环磷酰胺引起出血性膀胱炎；大剂量甲氨蝶呤可在尿中发生结晶析出而损伤肾小管；顺铂可致肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿，重者可致肾功能衰竭。

（3）心脏毒性：蒽环类抗生素最为明显，如阿霉素，表现为急性心律失常和慢性心肌病变，后者较严重，死亡率高。

（4）肺部毒性：如长春碱大剂量、长期使用可致间质性肺炎和肺纤维化，少数患者可发生急性致死性肺炎；博来霉素也可致间质性肺炎和肺纤维化，可致死。

（5）神经毒性：长春新碱易产生神经毒性，最初表现为指端和脚趾感觉异常，腱反射消失；长期应用可出现足下垂、共济失调；大剂量使用还可出现自主神经障碍，如顽固便秘和麻痹性肠梗阻。

6．其他 包括致不育、致畸、致癌。甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、环磷酰胺、白消安等可致畸胎。环磷酰胺可致膀胱癌和白血病，噻替哌可致卵巢癌，白消安可致肺癌和乳腺癌等。

第二节 常用抗恶性肿瘤药

一、抗代谢药

抗代谢药，主要作用于S期。可与机体正常代谢的必需物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等发生竞争性拮抗作用，从而干扰DNA的合成，阻止肿瘤细胞的分裂增殖。

甲氨蝶呤（methotrexate, MTX，氨甲蝶呤）

【作用与应用】 为二氢叶酸还原酶抑制剂，化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，导致DNA和蛋白质合成障碍。主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。MTX与泼尼松、长春新碱、巯嘌呤合用对儿童急性白血病的缓解率可达90%；对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效较好，部分病例可获完全缓解；也可用于骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤的治疗。

【不良反应】 主要是胃肠道反应和骨髓抑制，长期大量应用可致肝、肾损害。口腔溃疡是毒性反应的首发特征之一。骨髓抑制一般在用药4～6 d出现，可先用大剂量MTX，再用亚叶酸钙（叶酸在体内的活化形式，拮抗叶酸拮抗剂作用）作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，减轻损害。

【用药护理】

1．配置药物时，操作者应做好自身和环境的严密防护。

2．肠道外给药的粉剂只能用不加防腐剂的注射用水配置。

3．患者有肾病史或肾功能异常、未准备救援剂、未充分进行液体补充或碱化尿液时，禁用大剂量MTX疗法。

4．出现口腔溃疡时，应做好口腔护理；维持营养，多饮水；口唇涂油膏，保持滑润；服用黏膜保护药物和局部止痛药；不吃对口腔黏膜有刺激性的食物；不吸烟，不饮酒；必要时应用抗炎、抗真菌药物。

5．大剂量MTX疗法易致严重毒性反应，须住院并能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。静脉滴注时不宜超过6h，太慢易增加肾脏毒性。大剂量注射2～6h后，可肌内注射亚叶酸钙3～6 mg,1次/6 h，注射1～4次，可减轻或预防副作用。

6．药物相互作用：①与乙醇和其他对肝脏有损害药物同用，可增加对肝脏的毒性；②可引起血液中尿酸增多，痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；③可增加抗凝血作用，与其他抗凝药同用时宜谨慎；④与保泰松和磺胺类药物同用后，可因本品血清浓度增高而导致毒性反应的出现；⑤氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）

【作用与应用】 5-FU为抗嘧啶药。在体内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而干扰DNA生物合成。主要用于消化系统癌症（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌等）和乳腺癌的治疗。对大肠癌疗效好，5-FU与亚叶酸钙合用是目前较为肯定的治疗方案，临床有效率为21%～45%。

【不良反应】 对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药。静脉注射可致静脉炎，偶见肝、肾毒性。

【用药护理】

1．用药前、中、后应定期检查外周血象。

2．有下列情况者慎用：①肝功能明显异常；②外周血白细胞计数低于3.5×109/L、血小板少于5.0×109/L; ③感染、出血（包括皮下和胃肠道）或发热超过38℃; ④明显胃肠道梗阻；⑤脱水或酸碱及电解质平衡失调。

3．用药期间不宜饮酒或同用阿司匹林类药物。与MTX合用，应先给MTX 4～6 h后再给5-FU。

4．可静脉滴注给药，应于0.5～8h滴完，有报道此法比快速注射的全身反应小；不能做鞘内注射，因能生成神经毒性代谢产物而致脑瘫。

5．置于10～27℃贮存，贮存期间可能轻微褪色，但不影响效价强度和安全性。温度过低会发生沉淀，如沉淀形成，加热至60℃使其溶化，待溶液放至室温后才可抽取注射。溶液要避光保存。

巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP,6-巯基嘌呤）

【作用与应用】 6-MP为抗嘌呤药。在体内转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。除作用于S期细胞外，对其他期细胞也有一定作用，疗效较好，但起效慢，多用于儿童急性淋巴细胞性白血病的维持治疗。大剂量对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎也有一定疗效。

【不良反应及用药护理】 常见骨髓抑制和消化道黏膜损害，少数患者可出现黄疸和肝损害。用药期间应注意定期检查外周血象及肝、肾功能，每周应监测白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白1～2次。对血细胞数在短期内急骤下降者，应每日观察血象。有延迟作用，如在疗程中首次出现粒细胞减少、血小板减少、黄疸及出血或出血倾向时，即应停药。

羟基脲（hydroxycarbamide, HU）

【作用与应用】 HU能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。对慢性粒细胞白血病有显著疗效，与白消安比较具有起效快、毒副作用小、患者生存期长等优点，是传统的治疗慢性粒细胞性白血病的首选药物。

【不良反应及用药护理】 主要毒性为骨髓抑制，并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。用药期间应定期监测白细胞、血小板、血中尿素氮、尿酸及肌苷浓度。用药期间避免接种死（活）病毒疫苗，一般停药3个月至1年才可考虑接种。服用本品时应适当增加液体的摄入量，以增加尿量及尿酸的排泄。

阿糖胞苷（cytosine arabinoside, Ara-C）

【作用与应用】 Ara-C在体内经脱氧胞苷激酶催化成二磷酸胞苷或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。主要用于成人急性粒细胞性白血病的治疗，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞性白血病也有效。因缓解期短而毒副反应严重，近年来常与米托蒽醌、依托泊苷、去甲氧柔红霉素等联用。

【不良反应及用药护理】 有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响。骨髓抑制、白细胞及血小板数显著减低者，肝肾功能不全、有胆道疾患者，有痛风病史、尿酸盐肾结石病史者，近期接受过细胞毒药物或放疗者慎用。用药期间应定期监测血象、血细胞和血小板计数、骨髓涂片以及肝肾功能。静脉滴注应稀释至0.5 mg/ml，配好的药液低温下可保存7d，室温下仅能保存24h，鞘内注射禁用防腐剂稀释。

二、影响DNA结构与功能的药物

（一）烷化剂

氮芥（chlormethine, nitrogen mustard, HN2）

氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物，为双氯乙胺类烷化剂的代表，是一高度活泼的化合物，属双功能基团烷化剂。

【作用与应用】 氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S期延迟。大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。

主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液，目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱（VCR）、丙卡巴肼（PCZ）及泼尼松（PDN）合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌（半身化疗法）等也有一定疗效；腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。

【不良反应及用药护理】

1．恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，使用本品前加用止吐剂如昂丹司琼或格拉司琼等可减轻。

2．全身反应有疲倦、乏力、头昏、寒战及发热等。

3．白细胞及血小板总数下降等骨髓抑制反应，一般停药2周左右可恢复；与氯霉素及磺胺类药合用可加重骨髓抑制作用。

4．对皮肤黏膜有刺激，可引起破溃、发疱等局部反应，如漏于血管外可引起疼痛及局部坏死。

5．肝肾功能不全的患者应慎用。

6．耐药性与DNA受损后的修复能力有关，咖啡因、氯喹可阻止其修复，故联合使用可增效。

环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）

【作用与应用】 CTX是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，在体外无活性，进入体内后，在肝微粒体酶的作用下，氧化生成中间产物醛磷酰胺，后者经血循环转运到肿瘤细胞内，分解出有烷化作用的磷酰胺氮芥而发挥抗癌作用。

抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、儿童神经母细胞瘤、肺癌、多发性骨髓癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌都有一定效果。为目前应用最广的烷化剂。

【不良反应】 常见骨髓抑制、消化道反应、脱发、出血性膀胱炎（与大剂量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关）、肝损害等。凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。妊娠及哺乳期妇女禁用。

【用药护理】

1．代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量应用时，应水化、利尿，同时给予美司钠以减轻或预防膀胱炎。

2．应监测血象、尿常规、肝肾功能。

3．溶解度小，需强力摇匀，必须在完全溶解后才能静脉应用。静脉注射时本品100mg溶于5 ml注射用水中，保持溶液澄明。配成溶液后不稳定，最好现配现用，应在2～3 h内输入体内。

4．口服药空腹服用更可靠，有胃肠道反应者可于进餐时服用。

同类药物异环磷酰胺（IFO）是CTX的同分异构体，疗效优于CTX且毒性相对较低，抗瘤谱与CTX不完全相同，对软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌有肯定疗效。

美法仑（melphalan）

美法仑又称苯丙氨酸氮芥，其左旋体为L-苯丙氨酸氮芥，消旋体为溶肉瘤素，是一种双功能的烷化剂，由两个双二氯乙烷基族中的一个，形成带正离子的中间产物，再通过脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第7位氮的共价结合产生烷化，因而使两股脱氧核糖核酸交叉连接，从而阻止细胞复制。

主要用于：①乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞白血病和粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤；②对动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤，软组织肉瘤和骨肉瘤有较好的疗效。主要不良反应是骨髓抑制，如粒细胞和血小板减少；胃肠道反应有恶心、呕吐及食欲下降。

噻替哌（thiotepa, TSPA）

TSPA是乙酰亚胺类烷化剂的代表，作用机制类似氮芥，即属于CCNSA。抗瘤谱广，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，可引起白细胞减少。局部刺激小，可做静脉注射、肌内注射、动脉内注射和腔内给药。用药期间，鼓励患者多饮水，并给予大量补液或别嘌醇。注射液应避光、12℃以下保存。

白消安（busulfan, myleran，马利兰）

【作用与应用】 白消安属甲烷磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，这与药物对粒细胞膜通透性较强有一定关系。对慢性粒细胞性白血病疗效显著，缓解率可达80%～90%，但对慢性粒细胞白血病急性病变无效。

【不良反应及用药护理】 主要为消化道反应和骨髓抑制，久用可致闭经或睾丸萎缩。慢性粒细胞白血病患者治疗时有大量细胞被破坏，血及尿中尿酸水平可明显升高，严重时可产生尿酸肾病，应特别注意检查血尿素氮、内生肌酐清除率、胆红素、丙氨酸转氨酶（ALT）及血清尿酸，并嘱患者多摄入液体或服用别嘌呤醇以防止高尿酸血症及尿酸性肾病的产生；发现粒细胞或血小板迅速大幅度减少时应立即停药或减量以防止出现严重骨髓抑制。

卡莫司汀（carmustine）

卡莫司汀为亚硝脲类烷化剂，除烷化DNA外，对蛋白质和RNA也有烷化作用。脂溶性高，易透入血 脑脊液屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤也有一定疗效。主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等。

（二）铂类

顺铂（cisplatin, DDP，顺氯氨铂）

【作用与应用】 顺铂作用类似于烷化剂，在细胞内解离出氯离子后，二价铂与DNA链上碱基形成交叉联结，破坏DNA的结构和功能，属CCNSA。其抗瘤谱广，为联合化疗中常用的药物。对睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、膀胱癌均有较好疗效，是目前治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一，DDP、博来霉素、VCR联用可根治睾丸胚胎癌、精原细胞瘤。

【不良反应及用药护理】 主要为肾毒性、骨髓抑制、胃肠反应及耳毒性。用药期间监测肝肾功能及听力，避免与氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、依他尼酸等药物合用。静脉滴注时需避光，静脉滴注时间不大于24h，一经使用，剩余药液切勿再储存使用。与铝相互作用生成黑色沉淀，故药物不能接触含铝器具。

卡铂（carboplatin, CBDCA）

卡铂为第二代铂类化合物，作用机制类似DDP，但抗恶性肿瘤活性较强，毒性较低。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。主要不良反应是骨髓抑制。

奥沙利铂（oxaliplatin）

奥沙利铂为第三代铂类化合物，抗癌活性高，抗瘤谱广，与顺铂无交叉耐药性。与5-FU联用对大肠癌的缓解率达到50%，已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药物。静脉注射用于卵巢癌、胃癌、黑色素瘤等。骨髓抑制轻微，无肾毒性，无严重听力损害，主要不良反应是外周感觉神经异常，停药可恢复。

（三）抗肿瘤抗生素

博来霉素（bleomycin, BLM，争光霉素）

【作用与应用】 BLM为含多种糖肽的复合抗生素，能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，干扰细胞分裂繁殖，对G2期细胞作用较强。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等），也可用于淋巴瘤的联合治疗。

【不良反应及用药护理】 肺毒性为最严重不良反应，若引起间质性肺炎或肺纤维化，可致死。老年患者肺部经过放射治疗者及肺功能不良者慎用。如出现肺毒性，应立即停药，并与右旋糖酐静脉滴注，必要时予以激素。其优点是常用剂量几无骨髓抑制，对胃肠道、肝肾、中枢神经系统无明显毒性。其他有发热、脱发、皮肤色素沉着、增生、红斑疹等，用药后避免日晒。静脉注射应缓慢，不少于10min，胸腔注射前应尽量抽尽积液。

丝裂霉素C（mitomycin C, MMC）

MMC具有烷化作用，能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。抗瘤谱广，对消化道癌（如胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌）疗效好；也可用于肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等治疗。不良反应主要是明显而持久的骨髓抑制、消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。

放线菌素D（dactinomycin，更生霉素）

放线菌素D为多肽类抗恶性肿瘤抗生素，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。常见不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎等。

（四）拓扑异构酶抑制剂

喜树碱类（camptothecin, CPT）

CPT是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱，能特异性地抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，从而破坏DNA结构和功能。属CCNSA，对S期细胞的作用强于G1和G2期。对胃癌、大肠癌、膀胱癌有较好疗效，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病、肝癌等亦有一定疗效。

不良反应大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。

鬼臼毒素衍生物

依托泊苷（etoposide, VP-16）和替尼泊苷（teniposide, VM-26）为植物西藏鬼臼的有效成分鬼臼毒素的半合成衍生物，主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，从而破坏DNA结构和功能。属CCNSA，主要作用于S期和G2期细胞。

依托泊苷对肺癌、睾丸癌、急性白血病、神经母细胞瘤等有良好的疗效；替尼泊苷对肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病等有效。不良反应有骨髓抑制及消化道反应，静脉注射出现局部刺激。

三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

多柔比星（doxorubicin，阿霉素，adriamycin, ADM）

【作用与应用】ADM又称羟基柔红霉素，为第二代蒽环类抗生素，属CCNSA药物。能紧密结合到DNA上，阻止RNA转录，抑制RNA合成，也能阻止DNA复制。具有抗瘤谱广、抗瘤作用强、化疗指数高、毒性较低的特点。

主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。

【不良反应及用药护理】 最突出和最危险的毒性是心脏毒性，出现心肌退行性病变和心肌间质水肿，引起急性心力衰竭，常致死。故使用本药应控制剂量，并进行心电图监测，老年人慎用。此外，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着等。用药期间尿液可变红，2d后消失。鼓励患者多饮水，以防止高尿酸血症的发生。配好的药液应避光，在2～8℃保存且不超过24h。不能进行鞘内注射。

柔红霉素（daunorubicin, DNR，正定霉素）

DNR作用与ADM相同，能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA模板功能，阻止转录过程，从而抑制DNA及RNA的合成。兼有抗菌、抗病毒、抑制免疫作用。主要用于急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病。其骨髓抑制作用及心脏毒性强。

四、抑制蛋白质合成与功能的药物

长春碱（vinblastine, VLB）和长春新碱（vincristine, VCR）

【作用与应用】 VLB和VCR属于作用于M期的CCSA药物，能与微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤体的形成，使细胞的有丝分裂停止于中期。

VLB主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌及睾丸肿瘤有效；VCR对各型急性白血病均有效，对儿童急性淋巴细胞性白血病起效快、疗效突出，常与泼尼松合用作诱导缓解剂；对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤、宫颈癌等也有一定疗效。

同类药物长春瑞滨（vinorel-bine, VRL，去甲长春碱）是新型半合成的长春碱类药物，作用机制同VLB和VCR，与其他药物联用治疗非小细胞肺癌，显示出较高的活性。

【不良反应】 VLB主要不良反应是骨髓抑制，且严重；VCR的神经系统毒性比较突出，可引起四肢麻木、感觉异常、腱反射迟钝或消失、外周神经炎、脑神经麻痹、麻痹性肠梗阻、眼睑下垂及声带麻痹、瘫痪，重者可致死。应警惕出现永久性神经损害，严禁鞘内注射。

【用药护理】

1．仅用于静脉注射，避免日光直接照射，漏于皮下可导致组织坏死、蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏，应立即停止输液，并予适当处理。

2．防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，再用地塞米松眼膏保护。

3．肝功能异常时减量使用。

紫杉醇（paclitaxel, TAX）

【作用与应用】 TAX可促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管的解聚，从而影响纺锤体功能，抑制细胞有丝分裂，使细胞停止于G2期和M期。在体外对多种肿瘤有效，特别对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴癌等有一定疗效。

【不良反应及用药护理】 不良反应主要为骨髓抑制、神经毒性和心肌毒性。同类药物紫杉特尔（taxotere，多烯紫杉醇）水溶性好，体内抗癌活性优于紫杉醇。临床作为一线药物对转移性乳腺癌有较好疗效，也可用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌及头颈部恶性肿瘤。可致外周神经感觉障碍、恶心、呕吐等。静脉滴注过快，可出现心脏毒性和变态反应。给药的最初1h内，随时观察有无过敏反应，每15分钟测量心率、呼吸和血压。用药期间应定期检测血常规、肝肾功能和心脏功能。

三尖杉碱（harringtonine, HRT）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine, HHRT）

HRT和HHRT为三尖杉属植物中提取的生物碱，属CCNSA药物。可作用于核蛋白体，抑制蛋白质的合成，并使核蛋白体分解。主要用于治疗急性粒细胞性白血病，对单核细胞白血病也有效。

主要不良反应为白细胞减少、骨髓抑制、胃肠反应，偶有脱发，大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例可见心肌毒性。应做静脉缓慢滴注，不做静脉注射和肌内注射。

五、调节体内激素平衡的药物

人体某些恶性肿瘤的发生与体内相应激素水平失调有关。因此，应用相应激素或激素拮抗剂可改变体内激素水平，抑制这些肿瘤的发生，且无骨髓抑制毒性，但激素作用广泛，使用不当也会对机体产生不良影响。

肾上腺皮质激素类

肾上腺皮质激素类能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤疗效好，但作用快而短暂，易使人产生耐药性；对慢性淋巴细胞白血病，可减少淋巴细胞数目，但不能缓解伴发的自身免疫性贫血；对其他肿瘤无效。因其具有免疫抑制作用，可促进肿瘤扩散，仅在肿瘤引起发热不退、毒血症状明显时，可少量短期应用以缓解症状，同时应合用其他抗肿瘤药物及抗生素。常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。

雄激素

常用药物有甲睾酮、丙酸睾酮、苯乙酸睾酮等，可抑制垂体分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少，并可对抗雌激素作用。临床用于治疗晚期乳腺癌，尤其是对骨转移者疗效较佳。对其他恶性肿瘤无效。

雌激素

常用药物有己烯雌酚，可抑制下丘脑及垂体，从而减少雄激素的分泌；并可直接对抗雄激素。主要用于治疗前列腺癌，也可用于绝经10年以上的晚期乳腺癌（尤其是伴有软组织转移的）患者。

他莫昔芬（tamoxifen）

他莫昔芬为雌激素受体的部分激动剂，其化学结构与己烯雌酚类似，具有微弱的雌激素样作用；还可与雌二醇竞争雌激素受体，发挥抗雌激素作用，抑制肿瘤的生长。临床用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。不良反应较轻。

第三节 抗恶性肿瘤药联合应用原则

为了提高疗效，降低毒性及延缓耐药性的产生，临床上常规根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案。联合用药的一般原则如下。

1．依据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，一般处于G0期的细胞较多，可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及G0期细胞，使其余细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。对于快速生长的肿瘤疾病如急性白血病，则先用周期特异性药物杀灭S期或M期细胞，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。本法常采用大剂量间歇疗法，使一次大剂量给药所杀灭的癌细胞数大大超过连续小剂量给药所能杀灭的细胞数，并且间歇期有利于机体造血系统功能的恢复。

2．依据抗肿瘤药的作用机制 联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。

（1）序贯抑制：用两种以上药物作用于同一代谢途径的不同环节或阶段，可提高疗效，如羟基脲与阿糖胞苷合用，前者抑制核苷酸还原酶，后者抑制DNA多聚酶，从而抑制DNA的生物合成。

（2）同时抑制：用两种以上药物阻断产生同一代谢的不同途径，如阿糖胞苷和巯嘌呤，前者抑制DNA多聚酶，后者抑制嘌呤核苷酸合成，从而共同抑制DNA合成。

（3）互补抑制：将抑制核酸合成的药物与直接损伤生物大分子的药物配合，阻止DNA的修复，如阿霉素与环磷酰胺的合用。

3．依据药物的毒性 不同的抗肿瘤药物的毒性不同，应尽量避免毒性相同的抗肿瘤药物同时使用。

4．依据抗瘤谱 如胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替哌等；慢性粒细胞白血病首选白消安、羟基脲等；肉瘤则选用环磷酰胺等较好；鳞状上皮癌可首选博来霉素。

5．恢复和提高机体免疫力 停用抗肿瘤药物间期，宜用生物反应调节剂或免疫功能调节剂，既可提高机体的免疫功能，还可恢复骨髓的造血功能。此外，还可用干扰素等一些能增强机体抗病能力的药物。

用药护理小结

【用药前沟通】

1．了解病史及用药史 询问患者肿瘤发病部位及一般情况，包括年龄、体重、营养状况、血常规、肝肾功能、是否处于妊娠期等；了解是否用过别嘌呤醇、苯巴比妥、异丙嗪等药物，是否正在应用抗恶性肿瘤药或正在接受放疗等。

2．相关用药知识教育 重视心理护理，帮助患者消除对疾病的恐惧，帮助患者建立自信心，鼓励其积极配合治疗。告知患者用药期间必然或可能产生的不良反应，如脱发、胃肠道反应及用性激素治疗后性征上的一些异常。还应注意饮食调整，增加营养，禁止吸烟、饮酒；避免外伤和感染。

【用药后护理】

1．给药方法

（1）静脉给药注意保护血管，应选用直而易固定的静脉，不以同一处血管做多次注射。局部刺激性大的药物给药时要注意，切勿漏出血管外。应按次序选择注射：臂、手背、手腕、肘窝。对强刺激性和发疱性药物，一般采用前臂静脉给药。

（2）注意给药速度，静脉滴注宜控制在20～22滴/min。环磷酰胺、氮芥、阿霉素、长春新碱等不宜溶解在输液中滴注，应推注以保证疗效。

（3）口服给药，空腹服用更可靠，但有胃肠反应者可于进餐时服用。

（4）环磷酰胺静脉注射时需用注射用水溶解，保持溶液澄明，并在制备后3～4h内使用；噻替哌忌用生理盐水稀释；肠道外给药的甲氨蝶呤粉剂，只能用不加防腐剂的注射水配制；氟尿嘧啶应在10～27℃避光贮存，不要结冻，温度过低会发生沉淀，如沉淀形成，加热至60℃使其溶化，待溶液放至室温后才可使用；制备好的阿糖胞苷溶液应在室温保存，48h内使用；放线菌素D药液应避光保存；阿霉素不能与肝素混合，否则会形成沉淀；顺铂须用生理盐水现配现用。

（5）博来霉素和门冬酰胺酶使用前必须做皮肤过敏试验。

2．药效及不良反应观察 用药前及疗程过半时应各测体重一次；肿瘤化疗前后肿瘤大小的测量、组织学分级标准评定等。

3．主要护理措施

（1）静脉给药后如发生外渗应立即局部注射生理盐水稀释，24h内采用冷敷，24h后采用热敷，但长春新碱、长春碱、足叶乙叉苷等化疗药不宜冰敷。要注意观察，怀疑外渗应立即停止输入不同的药物，选用相应的解毒剂，如：长春新碱选用透明质酸酶或8.4%碳酸氢钠；阿霉素及柔红霉素选用8.4%碳酸氢钠和地塞米松；氮芥选用10%硫代硫酸钠。必要时做局部封闭：10%利多卡因10ml、地塞米松5mg做环形封闭。

（2）体腔注射给药后，要协助患者更换体位使药液扩散，如为使噻替哌与作用部位充分接触，应每15分钟给膀胱滴注的患者改变一次体位。

（3）应及时处理早期不良反应。如放线菌素D用药期间，若出现皮肤红斑即可引起脱发，应及时处理；巯嘌呤的严重毒性反应常缓慢出现，应注意患者的血常规。

（4）不良反应严重时，应酌情减量或停药，并采取相应治疗措施。如胃肠反应严重者应注射补液或补充电解质，并进行对症治疗；骨髓抑制严重者还应给予抗生素预防感染。

（5）用环磷酰胺应维持足够的摄水量，以防止出血性膀胱炎，治疗中必须采用水化和碱化来预防这一并发症。水化能保证药物快速从体内排出，故除医嘱外，应鼓励患者多饮水，保证每日水摄入量在4000ml以上，密切观察患者的排尿情况，控制尿量在3000ml以上，还应重点观察有无膀胱刺激症状、排尿困难及血尿。

（6）化疗期间注意观察患者血象变化，对白细胞计数低于1.0×109/L者应进行保护性隔离，让其入住单间病室并每天用紫外线灯照射消毒病室2次。血小板计数低的患者要防止身体受伤，避免用牙签剔牙，防止齿龈损伤出血。在注射针头拔出后，应局部压迫止血。

【用药护理评价】 用药后是否达到预期治疗效果，病情是否缓解，症状是否减轻，肿瘤是否缩小；有无不良反应发生，处理效果如何；患者能否适应和耐受化疗。

常用制剂与用法

环磷酰胺 片剂：50mg。2～4mg/（kg·d），连用10～14d，休息1～2周重复。注射剂：100,200mg。单药静脉注射按体表面积每次0.5～1.0g/m2，加生理盐水20～30ml，静脉冲入，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。也可肌内注射。

白消安 片剂：0.5,2 mg。每日总量4～6 mg/m2,1次/d。

噻替哌 注射剂：10mg（1ml）。每次10mg,1次/d，溶入生理盐水静脉注射或肌内注射，连用5d，以后改为每周3次，总量为300mg。胸、腹腔及心包腔内注射：每次10～30mg，每周1～2次。

甲氨蝶呤 片剂：2.5mg。每次5～10mg,1次/d,1个疗程总量为50～100mg。注射剂：5,10,25mg。每次10～30mg，每周1～2次，静脉注射或肌内注射。

氟尿嘧啶 片剂：50mg。每次50～100mg,3次/d，总量为10～15g。注射剂：250mg。单药静脉注射剂量一般为10～20mg/（kg·d），连用5～10d，每个疗程5～7g（甚至10g）。若为静脉滴注，通常为300～500mg/（m2·d），连用3～5d，每次静脉滴注时间不得少于6～8h；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24h。

巯嘌呤 片剂：25,50,100mg。白血病：2.5mg/（kg·d）,1次/d或分次服用，连续服用，根据血象及骨髓调节剂量。绒毛膜上皮癌：每日6～6.5 mg/kg，分2次口服连用10 d为1个疗程，间隔3～4周后可重复。

羟基脲 片剂：500mg。胶囊剂：400mg。慢性粒细胞性白血病：20～60mg/kg，每周2次，根据血象及骨髓调节剂量，1个疗程6周。

盐酸阿糖胞苷 注射剂：50,100mg。诱导缓解：静脉注射或滴注，单次剂量为2mg/kg （或1～3mg/kg）,1次/d，连用10～14d。

柔红霉素 注射剂：20mg。每日0.5～1.0mg/kg,1次/d，静脉滴注，连续3d为1个疗程，间隔3～4周可重复。

多柔比星 注射剂：10,50mg。每次40～50mg/m2，每3周1次，静脉注射，或每次20～30mg/m2，每周1次，共2周，间隔2周后可重复应用。

放线菌素D注射剂：200μg/支。每次300～400μg,1次/d，静脉注射或静脉滴注，连续10d为1个疗程，间隔2周可重复。

博来霉素 注射剂：10,15mg。每次15～30mg，每周2～3次，静脉注射或肌内注射，总量不宜超过250mg。

丝裂霉素 注射剂：2,4,8mg。每次4～6mg，每周1～2次，静脉注射，总量40～60mg为1个疗程。大剂量间歇疗法：每次10mg/m2，每4周用药1次。

长春碱 注射剂：10mg。每次10mg，每周1次，静脉冲入，总量60～80mg为1个疗程。

长春新碱 注射剂：0.5,1 mg。每次1～2 mg，每周1次，静脉冲入。

依托泊苷 胶囊剂：25,50,100mg。50mg/次，3次/d，连用5d。21～28d为1个疗程，至少治疗2个疗程。注射剂：40mg（2ml）,100mg（2.5ml）。实体瘤：60～100mg/（m2·d），持续3～5d，每隔3～4周重复用药。白血病：60～100mg/（m2·d），持续5d，根据血象情况，间隔一定时间重复给药。

紫杉醇 注射剂：30mg（5ml）。每次135mg/m2，静脉滴注，时间24 h，每3～4周用药1次。

顺铂 注射剂：10,20,30mg。一般剂量：按体表面积1次20mg/m2,1次/d，连用5d，或1次30mg/m2，连用3 d，并需适当水化利尿。

卡铂 注射剂：50,100mg。一般成人用量按体表面积1次200～400mg/m2，每3～4周给药1次；2～4次为1个疗程。也可采用按体表面积1次50mg/m2,1次/d，连用5 d，间隔4周重复。

他莫昔芬 片剂：10～20mg。每次10mg,2次/d，连续服用。

思考题

1．抗癌药物的两种分类方法及代表药物。

2．试述甲氨蝶呤、环磷酰胺、多柔比星临床应用及主要不良反应。

3．简述抗恶性肿瘤药常见的毒性反应。

（林益平）